berita

Keseimbangan natrium, kalium, kalsium, bikarbonat, dan cairan dalam darah merupakan dasar untuk menjaga fungsi fisiologis tubuh. Penelitian tentang gangguan ion magnesium masih sangat terbatas. Sejak tahun 1980-an, magnesium dikenal sebagai "elektrolit yang terlupakan". Dengan ditemukannya kanal dan transporter spesifik magnesium, serta pemahaman tentang regulasi fisiologis dan hormonal homeostasis magnesium, pemahaman masyarakat tentang peran magnesium dalam pengobatan klinis semakin mendalam.

Magnesium sangat penting untuk fungsi dan kesehatan sel. Magnesium biasanya terdapat dalam bentuk Mg2+, dan terdapat di semua sel organisme, mulai dari tumbuhan hingga mamalia tingkat tinggi. Magnesium merupakan unsur esensial bagi kesehatan dan kehidupan, karena merupakan kofaktor penting ATP, sumber energi seluler. Magnesium terutama berperan dalam proses fisiologis utama sel dengan mengikat nukleotida dan mengatur aktivitas enzim. Semua reaksi ATPase membutuhkan Mg2+-ATP, termasuk reaksi yang berkaitan dengan fungsi RNA dan DNA. Magnesium merupakan kofaktor dari ratusan reaksi enzimatik dalam sel. Selain itu, magnesium juga mengatur metabolisme glukosa, lipid, dan protein. Magnesium berperan dalam pengaturan fungsi neuromuskular, irama jantung, tonus pembuluh darah, sekresi hormon, dan pelepasan N-metil-D-aspartat (NMDA) di sistem saraf pusat. Magnesium adalah pembawa pesan kedua yang terlibat dalam pensinyalan intraseluler dan pengatur gen ritme sirkadian yang mengendalikan ritme sirkadian sistem biologis.

Ada sekitar 25 g magnesium dalam tubuh manusia, terutama disimpan dalam tulang dan jaringan lunak. Magnesium adalah ion intraseluler penting dan kation intraseluler terbesar kedua setelah kalium. Dalam sel, 90% hingga 95% magnesium berikatan dengan ligan seperti ATP, ADP, sitrat, protein, dan asam nukleat, sementara hanya 1% hingga 5% magnesium intraseluler yang ada dalam bentuk bebas. Konsentrasi magnesium bebas intraseluler adalah 1,2-2,9 mg/dl (0,5-1,2 mmol/L), yang serupa dengan konsentrasi ekstraseluler. Dalam plasma, 30% magnesium yang bersirkulasi berikatan dengan protein terutama melalui asam lemak bebas. Pasien dengan kadar asam lemak bebas jangka panjang yang tinggi biasanya memiliki konsentrasi magnesium darah yang lebih rendah, yang berbanding terbalik dengan risiko penyakit kardiovaskular dan metabolik. Perubahan asam lemak bebas, serta kadar EGF, insulin, dan aldosteron, dapat memengaruhi kadar magnesium darah.

Terdapat tiga organ pengatur utama magnesium: usus (mengatur penyerapan magnesium dari makanan), tulang (menyimpan magnesium dalam bentuk hidroksiapatit), dan ginjal (mengatur ekskresi magnesium urin). Sistem-sistem ini terintegrasi dan sangat terkoordinasi, bersama-sama membentuk sumbu usus-tulang-ginjal, yang bertanggung jawab atas penyerapan, pertukaran, dan ekskresi magnesium. Ketidakseimbangan metabolisme magnesium dapat menyebabkan dampak patologis dan fisiologis.

Makanan kaya magnesium antara lain biji-bijian, kacang-kacangan, kacang-kacangan, dan sayuran hijau (magnesium merupakan komponen inti klorofil). Sekitar 30% hingga 40% asupan magnesium dari makanan diserap oleh usus. Sebagian besar penyerapan terjadi di usus halus melalui transpor antarsel, suatu proses pasif yang melibatkan tight junction antarsel. Usus besar dapat mengatur penyerapan magnesium secara halus melalui TRPM6 dan TRPM7 transseluler. Inaktivasi gen TRPM7 usus dapat menyebabkan defisiensi magnesium, seng, dan kalsium yang parah, yang merugikan pertumbuhan awal dan kelangsungan hidup setelah lahir. Penyerapan magnesium dipengaruhi oleh berbagai faktor, termasuk asupan magnesium, nilai pH usus, hormon (seperti estrogen, insulin, EGF, FGF23, dan hormon paratiroid [PTH]), dan mikrobiota usus.
Di ginjal, tubulus renal menyerap kembali magnesium melalui jalur ekstraseluler dan intraseluler. Tidak seperti kebanyakan ion seperti natrium dan kalsium, hanya sejumlah kecil (20%) magnesium yang diserap kembali di tubulus proksimal, sementara sebagian besar (70%) magnesium diserap kembali di lengkung Heinz. Di tubulus proksimal dan cabang-cabang kasar lengkung Heinz, reabsorpsi magnesium terutama didorong oleh gradien konsentrasi dan potensial membran. Claudin 16 dan Claudin 19 membentuk saluran magnesium di cabang-cabang tebal lengkung Heinz, sementara Claudin 10b membantu membentuk tegangan intraluminal positif di seluruh sel epitel, yang mendorong reabsorpsi ion magnesium. Di tubulus distal, magnesium secara halus mengatur reabsorpsi intraseluler (5%~10%) melalui TRPM6 dan TRPM7 di ujung sel, sehingga menentukan ekskresi magnesium urin akhir.
Magnesium merupakan komponen penting tulang, dan 60% magnesium dalam tubuh manusia disimpan di tulang. Magnesium yang dapat dipertukarkan dalam tulang menyediakan cadangan dinamis untuk mempertahankan konsentrasi fisiologis plasma. Magnesium mendorong pembentukan tulang dengan memengaruhi aktivitas osteoblas dan osteoklas. Meningkatkan asupan magnesium dapat meningkatkan kandungan mineral tulang, sehingga mengurangi risiko patah tulang dan osteoporosis selama penuaan. Magnesium memiliki peran ganda dalam perbaikan tulang. Selama fase akut peradangan, magnesium dapat mendorong ekspresi TRPM7 dalam makrofag, produksi sitokin yang bergantung pada magnesium, dan mendorong lingkungan mikro imun pembentukan tulang. Selama tahap remodeling akhir penyembuhan tulang, magnesium dapat memengaruhi osteogenesis dan menghambat presipitasi hidroksiapatit. TRPM7 dan magnesium juga berpartisipasi dalam proses kalsifikasi vaskular dengan memengaruhi transisi sel otot polos vaskular ke fenotipe osteogenik.

Konsentrasi magnesium serum normal pada orang dewasa adalah 1,7~2,4 mg/dl (0,7~1,0 mmol/L). Hipomagnesemia mengacu pada konsentrasi magnesium serum di bawah 1,7 mg/dl. Sebagian besar pasien dengan hipomagnesemia ambang tidak memiliki gejala yang jelas. Karena kemungkinan defisiensi magnesium potensial jangka panjang pada pasien dengan kadar magnesium serum lebih besar dari 1,5 mg/dl (0,6 mmol/L), beberapa menyarankan untuk menaikkan ambang batas bawah untuk hipomagnesemia. Namun, kadar ini masih kontroversial dan memerlukan validasi klinis lebih lanjut. 3%~10% dari populasi umum memiliki hipomagnesemia, sementara tingkat insidensi pasien diabetes tipe 2 (10%~30%) dan pasien rawat inap (10%~60%) lebih tinggi, terutama pada pasien unit perawatan intensif (ICU), yang tingkat insidensinya melebihi 65%. Beberapa studi kohort telah menunjukkan bahwa hipomagnesemia dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian karena semua penyebab dan kematian terkait penyakit kardiovaskular.

Manifestasi klinis hipomagnesemia meliputi gejala nonspesifik seperti kantuk, kejang otot, atau kelemahan otot yang disebabkan oleh asupan makanan yang tidak mencukupi, peningkatan kehilangan melalui gastrointestinal, penurunan reabsorpsi ginjal, atau redistribusi magnesium dari luar ke dalam sel (Gambar 3B). Hipomagnesemia biasanya muncul bersamaan dengan gangguan elektrolit lainnya, termasuk hipokalsemia, hipokalemia, dan alkalosis metabolik. Oleh karena itu, hipomagnesemia mungkin terabaikan, terutama di sebagian besar kondisi klinis di mana kadar magnesium darah tidak diukur secara rutin. Hanya pada hipomagnesemia berat (magnesium serum <1,2 mg/dL [0,5 mmol/L]), gejala seperti eksitabilitas neuromuskular abnormal (kejang pergelangan tangan dan pergelangan kaki, epilepsi, dan tremor), kelainan kardiovaskular (aritmia dan vasokonstriksi), dan gangguan metabolik (resistensi insulin dan kalsifikasi kartilago) menjadi jelas. Hipomagnesemia dikaitkan dengan peningkatan angka rawat inap dan mortalitas, terutama bila disertai hipokalemia, yang menyoroti pentingnya magnesium secara klinis.
Kandungan magnesium dalam darah kurang dari 1%, sehingga kadar magnesium dalam darah tidak dapat secara akurat mencerminkan total kandungan magnesium dalam jaringan. Penelitian telah menunjukkan bahwa meskipun konsentrasi magnesium serum normal, kadar magnesium intraseluler dapat berkurang. Oleh karena itu, hanya mempertimbangkan kadar magnesium dalam darah tanpa memperhitungkan asupan magnesium dari makanan dan kehilangannya melalui urin dapat meremehkan defisiensi magnesium klinis.

Pasien hipomagnesemia sering mengalami hipokalemia. Hipokalemia yang membandel biasanya berkaitan dengan defisiensi magnesium, dan hanya dapat dikoreksi secara efektif setelah kadar magnesium kembali normal. Defisiensi magnesium dapat meningkatkan sekresi kalium dari duktus pengumpul, yang selanjutnya memperparah kehilangan kalium. Penurunan kadar magnesium intraseluler menghambat aktivitas Na+- K+- ATPase dan meningkatkan pembukaan kanal kalium meduler ekstrarenal (ROMK), yang menyebabkan lebih banyak kehilangan kalium dari ginjal. Interaksi antara magnesium dan kalium juga melibatkan aktivasi kotranspor natrium klorida (NCC), sehingga meningkatkan reabsorpsi natrium. Defisiensi magnesium mengurangi kelimpahan NCC melalui ligase protein ubikuitin E3 yang disebut NEDD4-2, yang menurunkan regulasi perkembangan sel prekursor neuronal, dan mencegah aktivasi NCC melalui hipokalemia. Penurunan regulasi NCC yang berkelanjutan dapat meningkatkan transpor Na+ distal pada hipomagnesemia, yang menyebabkan peningkatan ekskresi kalium urin dan hipokalemia.

Hipokalsemia juga umum terjadi pada pasien hipomagnesemia. Defisiensi magnesium dapat menghambat pelepasan hormon paratiroid (PTH) dan mengurangi sensitivitas ginjal terhadap PTH. Penurunan kadar PTH dapat mengurangi reabsorpsi kalsium ginjal, meningkatkan ekskresi kalsium urin, dan pada akhirnya menyebabkan hipokalsemia. Akibat hipokalsemia yang disebabkan oleh hipomagnesemia, hipoparatiroidisme seringkali sulit diatasi kecuali kadar magnesium darah kembali normal.

Pengukuran total magnesium serum merupakan metode standar untuk menentukan kadar magnesium dalam praktik klinis. Metode ini dapat dengan cepat menilai perubahan jangka pendek kadar magnesium, tetapi mungkin kurang akurat dalam memperkirakan total kadar magnesium dalam tubuh. Faktor endogen (seperti hipoalbuminemia) dan faktor eksogen (seperti hemolisis spesimen dan antikoagulan, seperti EDTA) dapat memengaruhi nilai pengukuran magnesium, dan faktor-faktor ini perlu dipertimbangkan saat menginterpretasi hasil tes darah. Magnesium terionisasi serum juga dapat diukur, tetapi kepraktisannya secara klinis belum jelas.
Saat mendiagnosis hipomagnesemia, penyebabnya biasanya dapat ditentukan berdasarkan riwayat medis pasien. Namun, jika tidak ada penyebab dasar yang jelas, metode diagnostik spesifik perlu digunakan untuk membedakan apakah kehilangan magnesium disebabkan oleh ginjal atau saluran cerna, seperti ekskresi magnesium 24 jam, fraksi ekskresi magnesium, dan uji beban magnesium.

Suplemen magnesium merupakan dasar untuk mengobati hipomagnesemia. Namun, saat ini belum ada pedoman pengobatan yang jelas untuk hipomagnesemia; oleh karena itu, metode pengobatan terutama bergantung pada tingkat keparahan gejala klinis. Hipomagnesemia ringan dapat diobati dengan suplemen oral. Terdapat banyak sediaan magnesium di pasaran, masing-masing dengan tingkat penyerapan yang berbeda. Garam organik (seperti magnesium sitrat, magnesium aspartat, magnesium glisin, magnesium glukonat, dan magnesium laktat) lebih mudah diserap tubuh manusia dibandingkan garam anorganik (seperti magnesium klorida, magnesium karbonat, dan magnesium oksida). Efek samping umum dari suplemen magnesium oral adalah diare, yang menimbulkan tantangan dalam pemberian suplemen magnesium oral.
Untuk kasus refrakter, pengobatan adjuvan mungkin diperlukan. Untuk pasien dengan fungsi ginjal normal, penghambatan saluran natrium epitel dengan aminofenidat atau triaminofenidat dapat meningkatkan kadar magnesium serum. Strategi potensial lainnya termasuk penggunaan inhibitor SGLT2 untuk meningkatkan kadar magnesium serum, terutama pada pasien diabetes. Mekanisme di balik efek ini belum jelas, tetapi mungkin terkait dengan penurunan laju filtrasi glomerulus dan peningkatan reabsorpsi tubulus ginjal. Untuk pasien dengan hipomagnesemia yang tidak efektif dalam terapi suplementasi magnesium oral, seperti mereka yang mengalami sindrom usus pendek, kejang tangan dan kaki, atau epilepsi, serta mereka yang mengalami ketidakstabilan hemodinamik yang disebabkan oleh aritmia, hipokalemia, dan hipokalsemia, terapi intravena harus digunakan. Hipomagnesemia yang disebabkan oleh PPI dapat diperbaiki dengan pemberian inulin oral, dan mekanismenya mungkin terkait dengan perubahan mikrobiota usus.

Magnesium merupakan elektrolit penting namun sering terabaikan dalam diagnosis dan pengobatan klinis. Magnesium jarang diuji sebagai elektrolit konvensional. Hipomagnesemia biasanya tidak menunjukkan gejala. Meskipun mekanisme pasti pengaturan keseimbangan magnesium dalam tubuh belum jelas, kemajuan telah dicapai dalam studi mekanisme ginjal dalam memproses magnesium. Banyak obat dapat menyebabkan hipomagnesemia. Hipomagnesemia umum terjadi pada pasien rawat inap dan merupakan faktor risiko untuk perawatan ICU yang lama. Hipomagnesemia harus dikoreksi dengan preparat garam organik. Meskipun masih banyak misteri yang harus dipecahkan tentang peran magnesium dalam kesehatan dan penyakit, telah banyak kemajuan di bidang ini, dan dokter klinis harus lebih memperhatikan pentingnya magnesium dalam pengobatan klinis.