berita

Dalam penelitian onkologi, ukuran luaran gabungan, seperti kelangsungan hidup bebas progresi (PFS) dan kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS), semakin menggantikan titik akhir tradisional kelangsungan hidup keseluruhan (OS) dan telah menjadi dasar uji coba utama untuk persetujuan obat oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) dan Badan Pengawas Obat Eropa (EMA). Ukuran-ukuran ini meningkatkan efisiensi uji klinis dan mengurangi biaya dengan menggabungkan beberapa kejadian (misalnya, pertumbuhan tumor, penyakit baru, kematian, dll.) menjadi satu titik akhir waktu-ke-kejadian, tetapi juga menimbulkan masalah.

Perubahan titik akhir uji klinis antitumor

Pada tahun 1970-an, FDA menggunakan rasio respons objektif (ORR) ketika menyetujui obat kanker. Baru pada tahun 1980-an, Komite Penasihat Obat Onkologi (ODAC) dan FDA menyadari bahwa peningkatan kelangsungan hidup, kualitas hidup, fungsi fisik, dan gejala terkait tumor tidak konsisten dengan korelasi ORR. Dalam uji klinis onkologi, OS merupakan titik akhir klinis yang lebih baik untuk mengukur manfaat klinis langsung. Meskipun demikian, ORR tetap menjadi titik akhir klinis alternatif yang umum ketika mempertimbangkan percepatan persetujuan obat kanker. Dalam uji coba lengan tunggal pada pasien dengan tumor refrakter, ORR juga secara khusus dianggap sebagai titik akhir klinis utama.

Antara tahun 1990 dan 1999, 30 persen uji coba obat kanker yang disetujui FDA menggunakan OS sebagai titik akhir klinis primer. Seiring berkembangnya terapi target, titik akhir klinis primer yang digunakan untuk mengevaluasi obat antikanker juga berubah. Antara tahun 2006 dan 2011, angka tersebut turun menjadi 14,5 persen. Seiring menurunnya jumlah uji klinis dengan OS sebagai titik akhir primer, penggunaan titik akhir komposit seperti PFS dan DFS menjadi lebih sering. Keterbatasan dana dan waktu mendorong pergeseran ini, karena OS membutuhkan uji coba yang lebih lama dan lebih banyak pasien dibandingkan PFS dan DFS. Antara tahun 2010 dan 2020, 42% uji coba terkontrol acak (RCTS) dalam onkologi menggunakan PFS sebagai titik akhir primer. Sebanyak 67% obat antitumor yang disetujui FDA antara tahun 2008 dan 2012 didasarkan pada titik akhir alternatif, 31% di antaranya didasarkan pada PFS atau DFS. FDA kini mengakui manfaat klinis DFS dan PFS dan mengizinkannya digunakan sebagai titik akhir utama dalam uji klinis yang sedang mencari persetujuan regulasi. FDA juga mengumumkan bahwa PFS dan titik akhir alternatif lainnya dapat digunakan untuk mempercepat persetujuan obat untuk penyakit serius atau yang mengancam jiwa.

Titik akhir akan berkembang tidak hanya seiring dengan perkembangan terapi baru, tetapi juga seiring dengan peningkatan metode pencitraan dan pengujian laboratorium. Hal ini dibuktikan dengan penggantian kriteria Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) dengan kriteria RECIST untuk Penilaian Efikasi pada Tumor Padat (RECIST). Seiring dengan semakin banyaknya pengetahuan klinisi tentang tumor, pasien yang sebelumnya dianggap stabil mungkin akan ditemukan memiliki mikrometastasis di kemudian hari. Di masa mendatang, beberapa titik akhir mungkin tidak lagi diterapkan, dan titik akhir baru mungkin muncul untuk mempercepat persetujuan obat secara aman. Meningkatnya penggunaan imunoterapi, misalnya, telah mendorong pengembangan pedoman evaluasi baru seperti irRECIST dan iRECIST.

Ikhtisar titik akhir komposit

Titik akhir komposit banyak digunakan dalam studi klinis, terutama di bidang onkologi dan kardiologi. Titik akhir komposit meningkatkan daya statistik dengan meningkatkan jumlah kejadian, mengurangi ukuran sampel yang dibutuhkan, waktu tindak lanjut, dan pendanaan.
Titik akhir komposit yang paling banyak digunakan dalam kardiologi adalah kejadian kardiovaskular merugikan mayor (MACE). Dalam onkologi, PFS dan DFS sering digunakan sebagai proksi untuk kesintasan keseluruhan (overall survival/OS). PFS didefinisikan sebagai waktu dari pengacakan hingga perkembangan penyakit atau kematian. Perkembangan tumor padat biasanya didefinisikan berdasarkan pedoman RECIST 1.1, termasuk keberadaan lesi baru dan pembesaran lesi target. Kelangsungan hidup bebas kejadian (event-free survival/EFS), DFS, dan kesintasan bebas kekambuhan (relapse-free survival/RFS) juga merupakan titik akhir komposit yang umum. EFS digunakan dalam uji coba terapi neoadjuvan, dan DFS digunakan dalam studi klinis terapi adjuvan.

Efek yang berbeda pada terapi yang berbeda pada titik akhir senyawa

Pelaporan luaran gabungan saja juga dapat mengarah pada asumsi bahwa efek pengobatan berlaku untuk setiap kejadian komponen, yang belum tentu benar. Asumsi utama dalam penggunaan titik akhir komposit adalah bahwa pengobatan akan mengubah komponen-komponen dengan cara yang serupa. Namun, efek terapi antitumor terhadap variabel seperti pertumbuhan tumor primer, metastasis, dan mortalitas terkadang berjalan berlawanan arah. Misalnya, obat yang sangat toksik dapat mengurangi penyebaran tumor tetapi meningkatkan mortalitas. Hal ini terjadi dalam uji coba BELLINI pada pasien dengan mieloma multipel kambuh/refrakter, di mana PFS membaik tetapi OS lebih rendah karena tingkat infeksi terkait pengobatan yang lebih tinggi.

Selain itu, ada data praklinis yang menunjukkan bahwa menggunakan kemoterapi untuk mengecilkan tumor primer mempercepat penyebaran jauh dalam beberapa kasus karena kemoterapi memilih sel punca yang lebih mungkin memicu metastasis. Hipotesis directionality tidak mungkin berlaku ketika ada sejumlah besar peristiwa di titik akhir komposit, seperti halnya dengan beberapa definisi PFS, EFS, dan DFS. Misalnya, uji coba terapi transplantasi sel punca hematopoietik alogenik sering menggunakan titik akhir komposit yang mencakup kematian, kekambuhan kanker, dan penyakit graft-versus-host (GVHD), yang dikenal sebagai GVHD free RFS (GRFS). Terapi yang mengurangi kejadian GVHD dapat meningkatkan tingkat kekambuhan kanker, dan sebaliknya. Dalam hal ini, GVHD dan tingkat kekambuhan harus dianalisis secara terpisah untuk mengukur rasio risiko-manfaat pengobatan secara akurat.

Pelaporan rutin mengenai tingkat kejadian yang berbeda untuk hasil yang kompleks memastikan bahwa efek pengobatan pada setiap komponen berada dalam arah yang sama; Setiap “heterogenitas kualitatif” (yaitu, perbedaan arah) menyebabkan penggunaan titik akhir komposit yang tidak efektif.

EMA merekomendasikan "analisis individual terhadap masing-masing jenis kejadian menggunakan tabel ringkasan deskriptif dan, jika sesuai, analisis risiko kompetitif untuk mengeksplorasi dampak perawatan pada setiap kejadian". Namun, karena kekuatan statistik yang kurang memadai dari banyak studi, perbedaan signifikan dalam kejadian komponen dalam luaran komposit tidak dapat dideteksi.

Kurangnya transparansi dalam pelaporan peristiwa titik akhir komposit

Dalam uji klinis kardiologi, praktik umum adalah mencantumkan insidensi setiap komponen kejadian (seperti stroke, infark miokard, rawat inap, dan kematian) beserta titik akhir komposit MACE. Namun, kriteria ini tidak berlaku untuk PFS dan titik akhir komposit lainnya dalam uji klinis onkologi. Analisis terhadap 10 studi terbaru yang dipublikasikan di lima jurnal onkologi terkemuka yang menggunakan PFS sebagai titik akhir menemukan bahwa hanya tiga (6%) studi yang melaporkan kematian dan kejadian progresi penyakit; hanya satu studi yang membedakan antara progresi lokal dan metastasis jauh. Selain itu, satu studi membedakan antara progresi lokal dan jauh, tetapi tidak mencantumkan jumlah kematian sebelum penyakit berkembang.

Alasan perbedaan standar pelaporan untuk titik akhir komposit dalam kardiologi dan onkologi tidak jelas. Salah satu kemungkinan adalah bahwa titik akhir komposit seperti PFS dan DFS merupakan indikator efikasi. MACE berasal dari hasil keamanan dan pertama kali digunakan dalam studi komplikasi intervensi koroner perkutan. Badan pengatur memiliki standar tinggi untuk melaporkan hasil keamanan, sehingga diperlukan dokumentasi terperinci tentang kejadian buruk dalam uji klinis. Ketika MACE digunakan secara luas sebagai titik akhir efikasi, mungkin telah menjadi praktik umum untuk memberikan kuantitas setiap kejadian. Alasan lain untuk standar pelaporan yang berbeda adalah bahwa PFS dianggap sebagai kumpulan kejadian serupa, sementara MACE dianggap sebagai kumpulan kejadian yang berbeda (misalnya, stroke vs. infark miokard). Namun, pertumbuhan tumor primer dan metastasis jauh berbeda secara signifikan, terutama dalam hal dampak klinis. Semua penjelasan ini bersifat spekulatif, tetapi jelas tidak ada yang membenarkan laporan yang tidak lengkap. Untuk uji coba onkologi yang menggunakan titik akhir komposit, terutama ketika titik akhir komposit merupakan titik akhir primer atau digunakan untuk tujuan regulasi, dan ketika titik akhir komposit hadir sebagai titik akhir sekunder, pelaporan kejadian komponen yang transparan harus menjadi norma.