berita

Di bawah bayang-bayang pandemi Covid-19, kesehatan masyarakat global menghadapi tantangan yang belum pernah terjadi sebelumnya. Namun, justru dalam krisis inilah sains dan teknologi telah menunjukkan potensi dan kekuatannya yang luar biasa. Sejak merebaknya epidemi, komunitas ilmiah dan pemerintah global telah bekerja sama erat untuk mendorong pengembangan dan promosi vaksin yang cepat, dan telah mencapai hasil yang luar biasa. Namun, isu-isu seperti distribusi vaksin yang tidak merata dan kurangnya keinginan masyarakat untuk menerima vaksinasi masih menghantui perjuangan global melawan pandemi.

Sebelum pandemi Covid-19, flu 1918 merupakan wabah penyakit menular paling parah dalam sejarah AS, dan jumlah kematian akibat pandemi Covid-19 ini hampir dua kali lipat dari flu 1918. Pandemi Covid-19 telah mendorong kemajuan luar biasa di bidang vaksin, menyediakan vaksin yang aman dan efektif bagi umat manusia, serta menunjukkan kemampuan komunitas medis untuk merespons dengan cepat tantangan-tantangan besar dalam menghadapi kebutuhan kesehatan masyarakat yang mendesak. Sangat memprihatinkan bahwa terdapat kondisi yang rapuh di bidang vaksin nasional dan global, termasuk masalah-masalah terkait distribusi dan administrasi vaksin. Pengalaman ketiga adalah bahwa kemitraan antara perusahaan swasta, pemerintah, dan akademisi sangat penting untuk mendorong pengembangan cepat vaksin Covid-19 generasi pertama. Berdasarkan pelajaran yang dipetik ini, Otoritas Penelitian dan Pengembangan Biomedis Lanjutan (BARDA) tengah mencari dukungan untuk pengembangan generasi baru vaksin yang lebih baik.

Proyek NextGen adalah inisiatif senilai $5 miliar yang didanai oleh Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan yang bertujuan untuk mengembangkan solusi layanan kesehatan generasi mendatang untuk Covid-19. Rencana ini akan mendukung uji coba Fase 2b tersamar ganda dan terkontrol aktif untuk mengevaluasi keamanan, efikasi, dan imunogenisitas vaksin eksperimental relatif terhadap vaksin yang telah disetujui pada berbagai populasi etnis dan ras. Kami berharap platform vaksin ini dapat diterapkan pada vaksin penyakit menular lainnya, sehingga memungkinkan vaksin tersebut untuk merespons ancaman kesehatan dan keselamatan di masa mendatang dengan cepat. Eksperimen ini akan melibatkan berbagai pertimbangan.

Titik akhir utama dari uji klinis Fase 2b yang diusulkan adalah peningkatan efikasi vaksin lebih dari 30% selama periode observasi 12 bulan dibandingkan dengan vaksin yang sudah disetujui. Para peneliti akan mengevaluasi efikasi vaksin baru berdasarkan efek perlindungannya terhadap Covid-19 yang bergejala; Selain itu, sebagai titik akhir sekunder, peserta akan melakukan tes mandiri dengan usap hidung setiap minggu untuk mendapatkan data tentang infeksi asimtomatik. Vaksin yang saat ini tersedia di Amerika Serikat didasarkan pada antigen protein spike dan diberikan melalui injeksi intramuskular, sementara generasi kandidat vaksin berikutnya akan bergantung pada platform yang lebih beragam, termasuk gen protein spike dan daerah genom virus yang lebih lestari, seperti gen yang mengkode nukleokapsid, membran, atau protein nonstruktural lainnya. Platform baru tersebut dapat mencakup vaksin vektor virus rekombinan yang menggunakan vektor dengan/tanpa kemampuan untuk bereplikasi dan mengandung gen yang mengkode protein struktural dan nonstruktural SARS-CoV-2. Vaksin mRNA amplifikasi mandiri (samRNA) generasi kedua merupakan bentuk teknologi yang sedang berkembang pesat dan dapat dievaluasi sebagai solusi alternatif. Vaksin samRNA mengkode replikase yang membawa sekuens imunogenik terpilih ke dalam nanopartikel lipid untuk memicu respons imun adaptif yang presisi. Keunggulan potensial platform ini meliputi dosis RNA yang lebih rendah (yang dapat mengurangi reaktivitas), respons imun yang lebih tahan lama, dan vaksin yang lebih stabil pada suhu lemari es.

Definisi korelasi perlindungan (CoP) adalah respons imun humoral dan seluler adaptif spesifik yang dapat memberikan perlindungan terhadap infeksi atau infeksi ulang dengan patogen tertentu. Uji coba Fase 2b akan mengevaluasi potensi CoP dari vaksin Covid-19. Untuk banyak virus, termasuk virus korona, menentukan CoP selalu menjadi tantangan karena beberapa komponen respons imun bekerja sama untuk menonaktifkan virus, termasuk antibodi penetral dan non-penetral (seperti antibodi aglutinasi, antibodi presipitasi, atau antibodi fiksasi komplemen), antibodi isotipe, sel T CD4+ dan CD8+, fungsi efektor Fc antibodi, dan sel memori. Lebih kompleks lagi, peran komponen-komponen ini dalam melawan SARS-CoV-2 dapat bervariasi tergantung pada lokasi anatomi (seperti sirkulasi, jaringan, atau permukaan mukosa pernapasan) dan titik akhir yang dipertimbangkan (seperti infeksi asimtomatik, infeksi simptomatik, atau penyakit berat).

Meskipun mengidentifikasi CoP masih menantang, hasil uji coba vaksin pra-persetujuan dapat membantu mengukur hubungan antara kadar antibodi penetralisir yang bersirkulasi dan efikasi vaksin. Identifikasi beberapa manfaat CoP. CoP yang komprehensif dapat mempercepat dan menghemat biaya studi jembatan imun pada platform vaksin baru dibandingkan uji coba terkontrol plasebo skala besar, dan membantu mengevaluasi kemampuan protektif vaksin pada populasi yang tidak termasuk dalam uji coba efikasi vaksin, seperti anak-anak. Penentuan CoP juga dapat mengevaluasi durasi imunitas setelah infeksi dengan galur baru atau vaksinasi terhadap galur baru, dan membantu menentukan kapan suntikan penguat diperlukan.

Varian Omicron pertama muncul pada November 2021. Dibandingkan dengan galur aslinya, varian ini memiliki sekitar 30 asam amino yang digantikan (termasuk 15 asam amino dalam protein spike), sehingga ditetapkan sebagai varian yang perlu diwaspadai. Pada epidemi sebelumnya yang disebabkan oleh beberapa varian COVID-19 seperti alfa, beta, delta, dan kappa, aktivitas netralisasi antibodi yang dihasilkan oleh infeksi atau vaksinasi terhadap varian Omikjon berkurang, sehingga Omikjon menggantikan virus delta secara global dalam beberapa minggu. Meskipun kemampuan replikasi Omicron pada sel pernapasan bawah telah menurun dibandingkan dengan galur awal, hal ini awalnya menyebabkan peningkatan tajam dalam tingkat infeksi. Evolusi varian Omicron selanjutnya secara bertahap meningkatkan kemampuannya untuk menghindari antibodi netralisasi yang ada, dan aktivitas pengikatannya terhadap reseptor enzim pengubah angiotensin 2 (ACE2) juga meningkat, yang menyebabkan peningkatan tingkat penularan. Namun, beban berat galur ini (termasuk keturunan JN.1 dari BA.2.86) relatif rendah. Kekebalan non-humoral mungkin menjadi alasan keparahan penyakit yang lebih rendah dibandingkan dengan penularan sebelumnya. Kelangsungan hidup pasien Covid-19 yang tidak menghasilkan antibodi penetralisir (seperti mereka yang mengalami defisiensi sel B akibat pengobatan) semakin menyoroti pentingnya imunitas seluler.

Pengamatan ini menunjukkan bahwa sel T memori spesifik antigen kurang terpengaruh oleh mutasi pelepasan protein spike pada galur mutan dibandingkan dengan antibodi. Sel T memori tampaknya mampu mengenali epitop peptida yang sangat terkonservasi pada domain pengikatan reseptor protein spike dan protein struktural serta non-struktural lain yang dikodekan oleh virus. Penemuan ini dapat menjelaskan mengapa galur mutan dengan sensitivitas yang lebih rendah terhadap antibodi penetral yang ada dapat dikaitkan dengan penyakit yang lebih ringan, dan menunjukkan perlunya peningkatan deteksi respons imun yang dimediasi sel T.

Saluran pernapasan atas merupakan titik kontak dan masuk pertama bagi virus pernapasan seperti virus korona (epitel hidung kaya akan reseptor ACE2), tempat respons imun bawaan dan adaptif terjadi. Vaksin intramuskular yang tersedia saat ini memiliki kemampuan terbatas untuk menginduksi respons imun mukosa yang kuat. Pada populasi dengan tingkat vaksinasi yang tinggi, prevalensi galur varian yang berkelanjutan dapat memberikan tekanan selektif pada galur varian, sehingga meningkatkan kemungkinan lolosnya kekebalan tubuh. Vaksin mukosa dapat menstimulasi respons imun mukosa pernapasan lokal maupun respons imun sistemik, sehingga membatasi penularan komunitas dan menjadikannya vaksin yang ideal. Rute vaksinasi lainnya meliputi intradermal (patch microarray), oral (tablet), intranasal (semprot atau tetes), atau inhalasi (aerosol). Munculnya vaksin tanpa jarum dapat mengurangi keraguan terhadap vaksin dan meningkatkan penerimaannya. Apa pun pendekatan yang diambil, penyederhanaan vaksinasi akan mengurangi beban tenaga kesehatan, sehingga meningkatkan aksesibilitas vaksin dan memfasilitasi langkah-langkah respons pandemi di masa mendatang, terutama ketika diperlukan pelaksanaan program vaksinasi skala besar. Kemanjuran vaksin penguat dosis tunggal menggunakan tablet vaksin berlapis enterik, stabil pada suhu tertentu, dan vaksin intranasal akan dievaluasi dengan menilai respons IgA spesifik antigen di saluran pencernaan dan pernapasan.

Dalam uji klinis fase 2b, pemantauan cermat terhadap keselamatan peserta sama pentingnya dengan peningkatan efikasi vaksin. Kami akan mengumpulkan dan menganalisis data keamanan secara sistematis. Meskipun keamanan vaksin Covid-19 telah teruji dengan baik, reaksi merugikan dapat terjadi setelah vaksinasi apa pun. Dalam uji klinis NextGen, sekitar 10.000 peserta akan menjalani penilaian risiko reaksi merugikan dan akan dipilih secara acak untuk menerima vaksin uji coba atau vaksin berlisensi dengan rasio 1:1. Penilaian terperinci terhadap reaksi merugikan lokal dan sistemik akan memberikan informasi penting, termasuk insidensi komplikasi seperti miokarditis atau perikarditis.

Tantangan serius yang dihadapi produsen vaksin adalah kebutuhan untuk mempertahankan kemampuan respons cepat; produsen harus mampu memproduksi ratusan juta dosis vaksin dalam 100 hari setelah wabah, yang juga merupakan target yang ditetapkan oleh pemerintah. Seiring melemahnya pandemi dan semakin dekatnya masa jeda pandemi, permintaan vaksin akan menurun tajam, dan produsen akan menghadapi tantangan terkait pelestarian rantai pasokan, bahan baku (enzim, lipid, buffer, dan nukleotida), serta kemampuan pengisian dan pemrosesan. Saat ini, permintaan vaksin Covid-19 di masyarakat lebih rendah dibandingkan permintaan pada tahun 2021, tetapi proses produksi yang beroperasi dalam skala yang lebih kecil daripada "pandemi skala penuh" masih perlu divalidasi oleh otoritas regulasi. Pengembangan klinis lebih lanjut juga memerlukan validasi dari otoritas regulasi, yang dapat mencakup studi konsistensi antar batch dan rencana efikasi Fase 3 selanjutnya. Jika hasil uji coba Fase 2b yang direncanakan optimis, hal ini akan sangat mengurangi risiko terkait pelaksanaan uji coba Fase 3 dan mendorong investasi swasta dalam uji coba tersebut, sehingga berpotensi mencapai pengembangan komersial.

Durasi jeda epidemi saat ini masih belum diketahui, tetapi pengalaman terkini menunjukkan bahwa periode ini tidak boleh disia-siakan. Periode ini telah memberi kita kesempatan untuk memperluas pemahaman masyarakat tentang imunologi vaksin dan membangun kembali kepercayaan dan keyakinan terhadap vaksin bagi sebanyak mungkin orang.