berita

Uji coba terkontrol acak (RCTS) merupakan standar emas untuk mengevaluasi keamanan dan efikasi suatu pengobatan. Namun, dalam beberapa kasus, RCT tidak memungkinkan, sehingga beberapa peneliti mengusulkan metode perancangan studi observasional berdasarkan prinsip RCT, yaitu melalui "simulasi eksperimen target", studi observasional disimulasikan menjadi RCT untuk meningkatkan validitasnya.

Uji coba terkontrol acak (RCTS) adalah kriteria untuk mengevaluasi keamanan dan efikasi relatif intervensi medis. Meskipun analisis data observasional dari studi epidemiologi dan basis data medis (termasuk rekam medis elektronik [EHR] dan data klaim medis) memiliki keunggulan ukuran sampel yang besar, akses data yang tepat waktu, dan kemampuan untuk menilai efek "dunia nyata", analisis ini rentan terhadap bias yang melemahkan kekuatan bukti yang dihasilkannya. Untuk waktu yang lama, telah disarankan untuk merancang studi observasional sesuai dengan prinsip-prinsip RCT untuk meningkatkan validitas temuan. Ada sejumlah pendekatan metodologis yang mencoba menarik inferensi kausal dari data observasional, dan semakin banyak peneliti yang mensimulasikan desain studi observasional menjadi RCTS hipotetis melalui "simulasi uji coba target".

Kerangka kerja simulasi uji coba target mengharuskan desain dan analisis studi observasional konsisten dengan RCTS hipotetis yang menjawab pertanyaan penelitian yang sama. Meskipun pendekatan ini menyediakan pendekatan terstruktur untuk desain, analisis, dan pelaporan yang berpotensi meningkatkan kualitas studi observasional, studi yang dilakukan dengan cara ini masih rentan terhadap bias dari berbagai sumber, termasuk efek perancu dari kovariat yang tidak teramati. Studi semacam itu memerlukan elemen desain yang terperinci, metode analisis untuk mengatasi faktor perancu, dan laporan analisis sensitivitas.
Dalam studi yang menggunakan pendekatan simulasi uji target, peneliti menetapkan uji coba terkontrol acak (RCTS) hipotetis yang idealnya dilakukan untuk memecahkan masalah penelitian tertentu, kemudian menetapkan elemen desain studi observasional yang konsisten dengan uji coba terkontrol acak (RCTS) "target-test" tersebut. Elemen desain yang diperlukan meliputi pencantuman kriteria eksklusi, pemilihan partisipan, strategi pengobatan, penugasan pengobatan, awal dan akhir tindak lanjut, ukuran luaran, penilaian efikasi, dan rencana analisis statistik (SAP). Sebagai contoh, Dickerman dkk. menggunakan kerangka kerja simulasi uji target dan menerapkan data EHR dari Departemen Urusan Veteran AS (VA) untuk membandingkan efektivitas vaksin BNT162b2 dan mRNA-1273 dalam mencegah infeksi SARS-CoV-2, rawat inap, dan kematian.

Kunci simulasi uji coba target adalah menetapkan "waktu nol", titik waktu di mana kelayakan partisipan dinilai, pengobatan diberikan, dan tindak lanjut dimulai. Dalam studi vaksin Covid-19 VA, waktu nol didefinisikan sebagai tanggal dosis pertama vaksin. Menyatukan waktu untuk menentukan kelayakan, pemberian pengobatan, dan memulai tindak lanjut dengan waktu nol mengurangi sumber bias penting, khususnya bias waktu abadi dalam menentukan strategi pengobatan setelah memulai tindak lanjut, dan bias seleksi dalam memulai tindak lanjut setelah pemberian pengobatan. Di VA
Dalam studi vaksin Covid-19, jika partisipan ditugaskan ke dalam kelompok perawatan untuk analisis berdasarkan saat mereka menerima dosis vaksin kedua, dan tindak lanjut dimulai pada saat dosis vaksin pertama, terdapat bias non-waktu kematian; Jika kelompok perawatan ditugaskan pada saat dosis vaksin pertama dan tindak lanjut dimulai pada saat dosis vaksin kedua, bias seleksi muncul karena hanya mereka yang menerima dua dosis vaksin yang akan disertakan.

Simulasi uji coba target juga membantu menghindari situasi di mana efek terapeutik tidak terdefinisi dengan jelas, sebuah kesulitan umum dalam studi observasional. Dalam studi vaksin Covid-19 VA, para peneliti mencocokkan partisipan berdasarkan karakteristik awal dan menilai efektivitas pengobatan berdasarkan perbedaan risiko luaran pada 24 minggu. Pendekatan ini secara eksplisit mendefinisikan estimasi efikasi sebagai perbedaan luaran Covid-19 antara populasi yang divaksinasi dengan fitur awal yang seimbang, serupa dengan estimasi efikasi RCT untuk masalah yang sama. Sebagaimana ditunjukkan oleh penulis studi, membandingkan luaran dari dua vaksin yang serupa mungkin kurang dipengaruhi oleh faktor perancu dibandingkan membandingkan luaran antara orang yang divaksinasi dan yang tidak divaksinasi.

Bahkan jika elemen-elemen berhasil diselaraskan dengan RCTS, validitas studi yang menggunakan kerangka simulasi uji coba target bergantung pada pemilihan asumsi, metode desain dan analisis, dan kualitas data yang mendasarinya. Meskipun validitas hasil RCT juga bergantung pada kualitas desain dan analisis, hasil studi observasional juga terancam oleh faktor-faktor pengganggu. Sebagai studi non-acak, studi observasional tidak kebal terhadap faktor-faktor pengganggu seperti RCTS, dan partisipan dan klinisi tidak buta, yang dapat memengaruhi penilaian luaran dan hasil studi. Dalam studi vaksin VA Covid-19, para peneliti menggunakan pendekatan berpasangan untuk menyeimbangkan distribusi karakteristik dasar dari dua kelompok partisipan, termasuk usia, jenis kelamin, etnis, dan tingkat urbanisasi tempat mereka tinggal. Perbedaan dalam distribusi karakteristik lain, seperti pekerjaan, juga dapat dikaitkan dengan risiko infeksi Covid-19 dan akan menjadi pengganggu residual.

Banyak studi yang menggunakan metode simulasi target-trial menggunakan "data dunia nyata" (RWD), seperti data EHR. Manfaat RWD antara lain ketepatan waktu, skalabilitas, dan reflektif terhadap pola perawatan dalam perawatan konvensional, tetapi harus dipertimbangkan dengan mempertimbangkan masalah kualitas data, termasuk data yang hilang, identifikasi dan definisi karakteristik dan luaran partisipan yang tidak akurat dan tidak konsisten, pemberian perawatan yang tidak konsisten, frekuensi penilaian tindak lanjut yang berbeda, dan hilangnya akses akibat perpindahan partisipan antar sistem layanan kesehatan yang berbeda. Studi VA menggunakan data dari satu EHR, yang mengurangi kekhawatiran kami tentang inkonsistensi data. Namun, konfirmasi dan dokumentasi indikator yang tidak lengkap, termasuk komorbiditas dan luaran, tetap menjadi risiko.
Seleksi partisipan dalam sampel analitis seringkali didasarkan pada data retrospektif, yang dapat menyebabkan bias seleksi dengan mengecualikan individu yang tidak memiliki informasi awal yang memadai. Meskipun masalah ini tidak hanya terjadi pada studi observasional, masalah ini merupakan sumber bias residual yang tidak dapat diatasi secara langsung oleh simulasi uji coba target. Selain itu, studi observasional seringkali tidak dipra-registrasi, yang memperparah masalah seperti sensitivitas desain dan bias publikasi. Karena sumber data, desain, dan metode analisis yang berbeda dapat menghasilkan hasil yang sangat berbeda, desain studi, metode analisis, dan dasar pemilihan sumber data harus ditentukan sebelumnya.

Terdapat pedoman untuk melakukan dan melaporkan studi menggunakan kerangka kerja simulasi uji coba target yang meningkatkan kualitas studi dan memastikan laporan cukup detail sehingga pembaca dapat mengevaluasinya secara kritis. Pertama, protokol penelitian dan SAP harus disiapkan terlebih dahulu sebelum analisis data. SAP harus mencakup metode statistik terperinci untuk mengatasi bias akibat faktor pengganggu, serta analisis sensitivitas untuk menilai ketahanan hasil terhadap sumber bias utama seperti faktor pengganggu dan data yang hilang.

Bagian judul, abstrak, dan metode harus menjelaskan dengan jelas bahwa desain penelitian adalah studi observasional untuk menghindari kebingungan dengan RCTS, dan harus membedakan antara studi observasional yang telah dilakukan dan uji coba hipotetis yang sedang disimulasikan. Peneliti harus menentukan ukuran kualitas seperti sumber data, reliabilitas dan validitas elemen data, dan, jika memungkinkan, mencantumkan studi lain yang telah dipublikasikan menggunakan sumber data tersebut. Peneliti juga harus menyediakan tabel yang menguraikan elemen desain uji coba target dan simulasi observasionalnya, serta indikasi yang jelas tentang kapan harus menentukan kelayakan, memulai tindak lanjut, dan menetapkan pengobatan.
Dalam studi yang menggunakan simulasi uji coba target, di mana strategi pengobatan tidak dapat ditentukan di awal (seperti studi tentang durasi pengobatan atau penggunaan terapi kombinasi), resolusi untuk bias non-waktu kematian harus dijelaskan. Peneliti harus melaporkan analisis sensitivitas yang bermakna untuk menilai ketahanan hasil studi terhadap sumber bias utama, termasuk mengukur potensi dampak faktor pengganggu yang tidak mencolok dan mengeksplorasi perubahan luaran ketika elemen desain utama ditetapkan sebaliknya. Penggunaan luaran kontrol negatif (luaran yang sangat tidak terkait dengan paparan yang menjadi perhatian) juga dapat membantu mengukur bias residual.

Meskipun studi observasional dapat menganalisis isu-isu yang mungkin tidak dapat dilakukan dengan RCTS dan dapat memanfaatkan RWD, studi observasional juga memiliki banyak potensi sumber bias. Kerangka kerja simulasi uji coba target berupaya mengatasi beberapa bias ini, tetapi harus disimulasikan dan dilaporkan dengan cermat. Karena faktor perancu dapat menyebabkan bias, analisis sensitivitas harus dilakukan untuk menilai ketahanan hasil terhadap faktor perancu yang tidak teramati, dan hasilnya harus diinterpretasikan untuk memperhitungkan perubahan hasil ketika asumsi lain dibuat tentang faktor perancu tersebut. Kerangka kerja simulasi uji coba target, jika diterapkan secara ketat, dapat menjadi metode yang berguna untuk menetapkan desain studi observasional secara sistematis, tetapi bukan solusi sempurna.