berita

Efek plasebo mengacu pada perasaan peningkatan kesehatan dalam tubuh manusia akibat ekspektasi positif ketika menerima pengobatan yang tidak efektif, sementara efek antiplasebo yang terkait adalah penurunan efikasi yang disebabkan oleh ekspektasi negatif ketika menerima obat aktif, atau munculnya efek samping akibat ekspektasi negatif ketika menerima plasebo, yang dapat menyebabkan perburukan kondisi. Efek samping ini umumnya terjadi dalam pengobatan dan penelitian klinis, dan dapat memengaruhi efikasi dan luaran pasien.

Efek plasebo dan efek antiplasebo adalah efek yang dihasilkan oleh ekspektasi positif dan negatif pasien terhadap status kesehatan mereka sendiri. Efek ini dapat terjadi dalam berbagai lingkungan klinis, termasuk penggunaan obat aktif atau plasebo untuk pengobatan dalam praktik atau uji klinis, perolehan persetujuan tindakan medis (informed consent), penyediaan informasi terkait medis, dan pelaksanaan kegiatan promosi kesehatan masyarakat. Efek plasebo menghasilkan luaran yang positif, sementara efek antiplasebo menghasilkan luaran yang merugikan dan membahayakan.

Perbedaan respons pengobatan dan gejala presentasi di antara pasien yang berbeda sebagian dapat dikaitkan dengan efek plasebo dan anti plasebo. Dalam praktik klinis, frekuensi dan intensitas efek plasebo sulit ditentukan, sementara dalam kondisi eksperimental, rentang frekuensi dan intensitas efek plasebo luas. Misalnya, dalam banyak uji klinis double-blind untuk pengobatan nyeri atau penyakit mental, respons terhadap plasebo serupa dengan obat aktif, dan hingga 19% orang dewasa dan 26% peserta lansia yang menerima plasebo melaporkan efek samping. Selain itu, dalam uji klinis, hingga 1/4 pasien yang menerima plasebo berhenti minum obat karena efek samping, menunjukkan bahwa efek anti plasebo dapat menyebabkan penghentian obat aktif atau kepatuhan yang buruk.

Mekanisme neurobiologis efek plasebo dan anti plasebo
Efek plasebo telah terbukti berkaitan dengan pelepasan berbagai zat, seperti opioid endogen, kanabinoid, dopamin, oksitosin, dan vasopresin. Aksi masing-masing zat ditujukan pada sistem target (yaitu nyeri, pergerakan, atau sistem kekebalan tubuh) dan penyakit (seperti artritis atau penyakit Parkinson). Sebagai contoh, pelepasan dopamin terlibat dalam efek plasebo dalam pengobatan penyakit Parkinson, tetapi tidak terlibat dalam efek plasebo dalam pengobatan nyeri kronis atau akut.

Eksaserbasi nyeri yang disebabkan oleh sugesti verbal dalam percobaan (efek anti-plasebo) telah terbukti dimediasi oleh neuropeptida kolesistokinin dan dapat diblokir oleh proglutamid (yang merupakan antagonis reseptor tipe A dan tipe B dari kolesistokinin). Pada individu yang sehat, hiperalgesia yang diinduksi bahasa ini dikaitkan dengan peningkatan aktivitas aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal. Obat benzodiazepin diazepam dapat mengantagonis hiperalgesia dan hiperaktivitas aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal, yang menunjukkan bahwa kecemasan terlibat dalam efek anti-plasebo ini. Namun, alanin dapat memblokir hiperalgesia, tetapi tidak dapat memblokir aktivitas berlebih dari aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal, yang menunjukkan bahwa sistem kolesistokinin terlibat dalam bagian hiperalgesia dari efek anti-plasebo, tetapi tidak pada bagian kecemasan. Pengaruh genetika pada efek plasebo dan anti plasebo dikaitkan dengan haplotipe polimorfisme nukleotida tunggal pada gen dopamin, opioid, dan kanabinoid endogen.

Sebuah meta-analisis tingkat partisipan dari 20 studi neuroimaging fungsional yang melibatkan 603 partisipan sehat menunjukkan bahwa efek plasebo yang berhubungan dengan nyeri hanya memiliki dampak kecil pada manifestasi pencitraan fungsional terkait nyeri (disebut sebagai tanda-tanda nyeri neurogenik). Efek plasebo mungkin berperan pada beberapa tingkat jaringan otak, yang mendorong emosi dan dampaknya pada pengalaman nyeri subjektif multifaktorial. Pencitraan otak dan sumsum tulang belakang menunjukkan bahwa efek anti-plasebo menyebabkan peningkatan transmisi sinyal nyeri dari sumsum tulang belakang ke otak. Dalam percobaan untuk menguji respons partisipan terhadap krim plasebo, krim-krim ini digambarkan menyebabkan nyeri dan diberi label harga tinggi atau rendah. Hasilnya menunjukkan bahwa daerah transmisi nyeri di otak dan sumsum tulang belakang diaktifkan ketika orang-orang diperkirakan akan mengalami nyeri yang lebih parah setelah menerima perawatan dengan krim dengan harga tinggi. Demikian pula, beberapa percobaan telah menguji nyeri yang disebabkan oleh panas yang dapat diredakan oleh obat opioid poten remifentanil; Di antara peserta yang meyakini bahwa remifentanil telah dihentikan, hipokampus diaktifkan, dan efek anti plasebo menghalangi kemanjuran obat, menunjukkan bahwa stres dan ingatan terlibat dalam efek ini.

Harapan, Petunjuk Bahasa, dan Efek Kerangka Kerja
Peristiwa molekuler dan perubahan jaringan saraf yang mendasari efek plasebo dan antiplasebo dimediasi oleh hasil yang diharapkan atau dapat diperkirakan di masa mendatang. Jika harapan dapat diwujudkan, itu disebut harapan; Harapan dapat diukur dan dipengaruhi oleh perubahan persepsi dan kognisi. Harapan dapat dihasilkan dengan berbagai cara, termasuk pengalaman sebelumnya tentang efek obat dan efek samping (seperti efek analgesik setelah pengobatan), instruksi verbal (seperti diberi tahu bahwa obat tertentu dapat meredakan nyeri), atau observasi sosial (seperti mengamati langsung pereda gejala pada orang lain setelah minum obat yang sama). Namun, beberapa harapan dan efek plasebo dan antiplasebo tidak dapat diwujudkan. Misalnya, kita dapat secara kondisional menginduksi respons imunosupresif pada pasien yang menjalani transplantasi ginjal. Metode pembuktiannya adalah dengan menerapkan stimulus netral yang sebelumnya dipasangkan dengan imunosupresan kepada pasien. Penggunaan stimulasi netral saja juga mengurangi proliferasi sel T.

Dalam pengaturan klinis, ekspektasi dipengaruhi oleh cara obat dijelaskan atau "kerangka kerja" yang digunakan. Setelah operasi, dibandingkan dengan pemberian morfin secara tertutup di mana pasien tidak menyadari waktu pemberian, jika perawatan yang akan Anda terima saat pemberian morfin menunjukkan bahwa morfin dapat meredakan nyeri secara efektif, hal ini akan memberikan manfaat yang signifikan. Peringatan langsung tentang efek samping juga dapat terpenuhi dengan sendirinya. Sebuah studi yang melibatkan pasien yang diobati dengan beta blocker atenolol untuk penyakit jantung dan hipertensi, dan hasilnya menunjukkan bahwa insiden efek samping seksual dan disfungsi ereksi adalah 31% pada pasien yang secara sengaja diberitahu tentang potensi efek samping, sementara insiden hanya 16% pada pasien yang tidak diberitahu tentang efek samping. Demikian pula, di antara pasien yang mengonsumsi finasterida karena pembesaran prostat jinak, 43% pasien yang secara eksplisit diberitahu tentang efek samping seksual mengalami efek samping, sementara di antara pasien yang tidak diberitahu tentang efek samping seksual, proporsi ini adalah 15%. Sebuah studi yang melibatkan pasien asma yang menghirup larutan garam nebulisasi dan diberitahu bahwa mereka menghirup alergen. Hasil penelitian menunjukkan bahwa sekitar separuh pasien mengalami kesulitan bernapas, peningkatan resistensi saluran napas, dan penurunan kapasitas paru-paru. Di antara pasien asma yang menghirup bronkokonstriktor, mereka yang diberi tahu tentang bronkokonstriktor mengalami gangguan pernapasan dan resistensi saluran napas yang lebih parah dibandingkan mereka yang diberi tahu tentang bronkodilator.

Selain itu, ekspektasi yang diinduksi bahasa dapat menyebabkan gejala spesifik seperti nyeri, gatal, dan mual. ​​Setelah sugesti bahasa, stimulus yang berkaitan dengan nyeri intensitas rendah dapat dipersepsikan sebagai nyeri intensitas tinggi, sementara stimulus taktil dapat dipersepsikan sebagai nyeri. Selain memicu atau memperparah gejala, ekspektasi negatif juga dapat mengurangi efikasi obat aktif. Jika informasi palsu bahwa obat akan memperparah alih-alih meredakan nyeri disampaikan kepada pasien, efek analgesik lokal dapat terhambat. Jika agonis reseptor 5-hidroksitriptamin, rizitriptan, secara keliru diberi label sebagai plasebo, hal ini dapat mengurangi efikasinya dalam mengobati serangan migrain; Demikian pula, ekspektasi negatif juga dapat mengurangi efek analgesik obat opioid terhadap nyeri yang diinduksi secara eksperimental.

Mekanisme pembelajaran dalam efek plasebo dan anti plasebo
Baik pembelajaran maupun pengkondisian klasik terlibat dalam efek plasebo dan antiplasebo. Dalam banyak situasi klinis, stimulus netral yang sebelumnya dikaitkan dengan efek menguntungkan atau merugikan obat melalui pengkondisian klasik dapat menghasilkan manfaat atau efek samping tanpa penggunaan obat aktif di kemudian hari.

Misalnya, jika isyarat lingkungan atau rasa berulang kali dipasangkan dengan morfin, isyarat yang sama yang digunakan dengan plasebo, bukan morfin, tetap dapat menghasilkan efek analgesik. Pada pasien psoriasis yang menerima interval penggunaan glukokortikoid dosis rendah dan plasebo (disebut plasebo perpanjangan dosis), tingkat kekambuhan psoriasis serupa dengan pasien yang menerima pengobatan glukokortikoid dosis penuh. Pada kelompok kontrol pasien yang menerima rejimen pengurangan kortikosteroid yang sama tetapi tidak menerima plasebo secara berkala, tingkat kekambuhannya setinggi tiga kali lipat dari kelompok pengobatan plasebo dengan kelanjutan dosis. Efek pengondisian serupa telah dilaporkan dalam pengobatan insomnia kronis dan penggunaan amfetamin untuk anak-anak dengan gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas.

Pengalaman pengobatan sebelumnya dan mekanisme pembelajaran juga mendorong efek anti-plasebo. Di antara perempuan yang menjalani kemoterapi karena kanker payudara, 30% di antaranya akan mengalami mual setelah terpapar isyarat lingkungan (seperti datang ke rumah sakit, bertemu staf medis, atau memasuki ruangan yang mirip dengan ruang infus) yang netral sebelum paparan tetapi sebelumnya telah dikaitkan dengan infus. Bayi baru lahir yang telah menjalani venipungsi berulang langsung menunjukkan tangisan dan rasa sakit selama pembersihan kulit dengan alkohol sebelum venipungsi. Menunjukkan alergen dalam wadah tertutup kepada pasien asma dapat memicu serangan asma. Jika cairan dengan bau tertentu tetapi tanpa efek biologis yang menguntungkan telah dipasangkan dengan obat aktif dengan efek samping yang signifikan (seperti antidepresan trisiklik) sebelumnya, penggunaan cairan tersebut dengan plasebo juga dapat memicu efek samping. Jika isyarat visual (seperti cahaya dan gambar) sebelumnya dipasangkan dengan rasa sakit yang diinduksi secara eksperimental, maka penggunaan isyarat visual ini saja juga dapat memicu rasa sakit di kemudian hari.

Mengetahui pengalaman orang lain juga dapat menyebabkan efek plasebo dan antiplasebo. Melihat orang lain meredakan nyeri juga dapat menyebabkan efek analgesik plasebo, yang besarnya serupa dengan efek analgesik yang dirasakan sendiri sebelum perawatan. Terdapat bukti eksperimental yang menunjukkan bahwa lingkungan sosial dan demonstrasi dapat memicu efek samping. Misalnya, jika peserta menyaksikan orang lain melaporkan efek samping plasebo, melaporkan nyeri setelah menggunakan salep non-aktif, atau menghirup udara dalam ruangan yang digambarkan sebagai "berpotensi beracun", hal tersebut juga dapat menyebabkan efek samping pada peserta yang terpapar plasebo, salep non-aktif, atau udara dalam ruangan yang sama.

Laporan media massa dan media non-profesional, informasi yang diperoleh dari internet, dan kontak langsung dengan orang lain yang bergejala, semuanya dapat memicu reaksi antiplasebo. Misalnya, tingkat pelaporan reaksi merugikan terhadap statin berkorelasi dengan intensitas pelaporan negatif tentang statin. Ada contoh yang sangat jelas di mana jumlah kejadian merugikan yang dilaporkan meningkat 2000 kali lipat setelah laporan negatif media dan televisi menunjukkan perubahan berbahaya dalam formula obat tiroid, dan hanya melibatkan gejala spesifik yang disebutkan dalam laporan negatif. Demikian pula, setelah promosi publik membuat penduduk komunitas keliru percaya bahwa mereka terpapar zat beracun atau limbah berbahaya, insiden gejala yang dikaitkan dengan paparan yang dibayangkan meningkat.

Dampak plasebo dan efek anti plasebo pada penelitian dan praktik klinis
Menentukan siapa yang rentan terhadap efek plasebo dan antiplasebo pada awal pengobatan mungkin bermanfaat. Beberapa ciri yang terkait dengan respons ini saat ini diketahui, tetapi penelitian di masa mendatang dapat memberikan bukti empiris yang lebih baik untuk ciri-ciri ini. Optimisme dan kerentanan terhadap sugesti tampaknya tidak terkait erat dengan respons terhadap plasebo. Ada bukti yang menunjukkan bahwa efek antiplasebo lebih mungkin terjadi pada pasien yang lebih cemas, sebelumnya pernah mengalami gejala dengan alasan medis yang tidak diketahui, atau memiliki tekanan psikologis yang signifikan di antara mereka yang mengonsumsi obat aktif. Saat ini tidak ada bukti yang jelas mengenai peran gender dalam efek plasebo atau antiplasebo. Pencitraan, risiko multigen, studi asosiasi genom-lebar, dan studi kembar dapat membantu menjelaskan bagaimana mekanisme otak dan genetika menyebabkan perubahan biologis yang menjadi dasar efek plasebo dan antiplasebo.

Interaksi antara pasien dan dokter klinis dapat memengaruhi kemungkinan efek plasebo dan efek samping yang dilaporkan setelah menerima plasebo dan obat aktif. Kepercayaan pasien terhadap dokter klinis dan hubungan baik mereka, serta komunikasi yang jujur ​​antara pasien dan dokter, telah terbukti meringankan gejala. Oleh karena itu, pasien yang percaya bahwa dokter berempati dan melaporkan gejala flu biasa lebih ringan dan durasinya lebih pendek daripada mereka yang percaya bahwa dokter tidak berempati; Pasien yang percaya bahwa dokter berempati juga mengalami penurunan indikator inflamasi objektif, seperti interleukin-8 dan jumlah neutrofil. Harapan positif dari dokter klinis juga berperan dalam efek plasebo. Sebuah studi kecil yang membandingkan analgesik anestesi dan perawatan plasebo setelah pencabutan gigi menunjukkan bahwa dokter menyadari bahwa pasien yang menerima analgesik dikaitkan dengan penghilang rasa sakit yang lebih besar.

Jika kita ingin menggunakan efek plasebo untuk meningkatkan hasil pengobatan tanpa mengadopsi pendekatan paternalistik, salah satu caranya adalah dengan menggambarkan pengobatan secara realistis namun positif. Meningkatkan ekspektasi manfaat terapeutik telah terbukti meningkatkan respons pasien terhadap morfin, diazepam, stimulasi otak dalam, pemberian remifentanil intravena, pemberian lidokain lokal, terapi komplementer dan terpadu (seperti akupunktur), dan bahkan pembedahan.

Menyelidiki ekspektasi pasien adalah langkah pertama dalam mengintegrasikan ekspektasi ini ke dalam praktik klinis. Saat mengevaluasi luaran klinis yang diharapkan, pasien dapat diminta untuk menggunakan skala 0 (tidak ada manfaat) hingga 100 (manfaat maksimum yang dapat dibayangkan) untuk menilai manfaat terapeutik yang diharapkan. Membantu pasien memahami ekspektasi mereka terhadap operasi jantung elektif mengurangi luaran disabilitas pada 6 bulan pascaoperasi; Memberikan panduan tentang strategi koping kepada pasien sebelum operasi intra-abdomen secara signifikan mengurangi nyeri pascaoperasi dan dosis obat anestesi (sebesar 50%). Cara memanfaatkan efek kerangka kerja ini tidak hanya mencakup menjelaskan kesesuaian pengobatan kepada pasien, tetapi juga menjelaskan proporsi pasien yang mendapatkan manfaat darinya. Misalnya, menekankan efikasi obat kepada pasien dapat mengurangi kebutuhan akan analgesik pascaoperasi yang dapat dikontrol sendiri oleh pasien.

Dalam praktik klinis, mungkin ada cara etis lain untuk memanfaatkan efek plasebo. Beberapa studi mendukung efikasi metode "plasebo label terbuka", yang melibatkan pemberian plasebo bersama obat aktif dan secara jujur ​​memberi tahu pasien bahwa penambahan plasebo telah terbukti meningkatkan efek menguntungkan dari obat aktif, sehingga meningkatkan efikasinya. Selain itu, efektivitas obat aktif dapat dipertahankan melalui pengkondisian sambil mengurangi dosis secara bertahap. Metode operasi spesifiknya adalah memasangkan obat dengan isyarat sensorik, yang khususnya berguna untuk obat-obatan toksik atau adiktif.

Sebaliknya, informasi yang mengkhawatirkan, keyakinan yang keliru, ekspektasi pesimis, pengalaman negatif di masa lalu, informasi sosial, dan lingkungan perawatan dapat menyebabkan efek samping dan mengurangi manfaat pengobatan simtomatik dan paliatif. Efek samping non-spesifik dari obat aktif (intermiten, heterogen, dosis independen, dan reproduktifitas yang tidak dapat diandalkan) sering terjadi. Efek samping ini dapat menyebabkan pasien tidak patuh terhadap rencana perawatan (atau rencana penghentian) yang diresepkan oleh dokter, sehingga mereka harus beralih ke obat lain atau menambahkan obat lain untuk mengatasi efek samping ini. Meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan hubungan yang jelas antara keduanya, efek samping non-spesifik ini mungkin disebabkan oleh efek anti-plasebo.

Menjelaskan efek samping kepada pasien sekaligus menekankan manfaatnya mungkin bermanfaat. Menjelaskan efek samping dengan cara yang suportif, alih-alih menipu, juga dapat bermanfaat. Misalnya, menjelaskan kepada pasien proporsi pasien tanpa efek samping, alih-alih proporsi pasien dengan efek samping, dapat mengurangi kejadian efek samping tersebut.

Dokter memiliki kewajiban untuk mendapatkan persetujuan berdasarkan informasi yang sah dari pasien sebelum melaksanakan perawatan. Sebagai bagian dari proses persetujuan berdasarkan informasi, dokter perlu memberikan informasi yang lengkap untuk membantu pasien dalam membuat keputusan yang tepat. Dokter harus menjelaskan secara jelas dan akurat semua potensi efek samping yang berbahaya dan signifikan secara klinis, dan memberi tahu pasien bahwa semua efek samping harus dilaporkan. Namun, mendaftar efek samping jinak dan non-spesifik yang tidak memerlukan perhatian medis satu per satu meningkatkan kemungkinan terjadinya, sehingga menimbulkan dilema bagi dokter. Salah satu solusi yang mungkin adalah memperkenalkan efek anti-plasebo kepada pasien dan kemudian menanyakan apakah mereka bersedia untuk mempelajari tentang efek samping jinak dan non-spesifik dari perawatan setelah menyadari situasi ini. Metode ini disebut "persetujuan berdasarkan informasi kontekstual" dan "pertimbangan yang sah".

Menjelajahi isu-isu ini dengan pasien dapat membantu karena keyakinan yang salah, harapan yang mengkhawatirkan, dan pengalaman negatif dengan pengobatan sebelumnya dapat menyebabkan efek anti plasebo. Efek samping yang mengganggu atau berbahaya apa yang pernah mereka alami sebelumnya? Efek samping apa yang mereka khawatirkan? Jika saat ini mereka menderita efek samping yang jinak, seberapa besar dampak yang mereka pikir ditimbulkan oleh efek samping ini? Apakah mereka mengharapkan efek samping akan memburuk seiring waktu? Jawaban yang diberikan oleh pasien dapat membantu dokter meringankan kekhawatiran mereka tentang efek samping, membuat pengobatan lebih dapat ditoleransi. Dokter dapat meyakinkan pasien bahwa meskipun efek samping dapat mengganggu, sebenarnya efek samping tersebut tidak berbahaya dan tidak berbahaya secara medis, yang dapat meringankan kecemasan yang memicu efek samping. Sebaliknya, jika interaksi antara pasien dan dokter klinis tidak dapat meringankan kecemasan mereka, atau bahkan memperburuknya, hal itu akan memperparah efek samping. Tinjauan kualitatif terhadap studi eksperimental dan klinis menunjukkan bahwa perilaku nonverbal negatif dan metode komunikasi yang acuh tak acuh (seperti ucapan yang penuh empati, kurangnya kontak mata dengan pasien, ucapan monoton, dan tanpa senyum di wajah) dapat meningkatkan efek antiplasebo, mengurangi toleransi pasien terhadap nyeri, dan mengurangi efek plasebo. Efek samping yang diduga seringkali merupakan gejala yang sebelumnya diabaikan atau diabaikan, tetapi sekarang dikaitkan dengan pengobatan. Memperbaiki kesalahan atribusi ini dapat membuat obat lebih dapat ditoleransi.

Efek samping yang dilaporkan pasien dapat diungkapkan secara nonverbal dan terselubung, menunjukkan keraguan, keraguan, atau kecemasan terhadap pengobatan, rencana perawatan, atau keterampilan profesional dokter. Dibandingkan dengan mengungkapkan keraguan secara langsung kepada dokter klinis, efek samping merupakan alasan yang tidak terlalu memalukan dan mudah diterima untuk menghentikan pengobatan. Dalam situasi ini, mengklarifikasi dan mendiskusikan kekhawatiran pasien secara terbuka dapat membantu menghindari situasi penghentian atau kepatuhan yang buruk.

Penelitian tentang efek plasebo dan antiplasebo sangat penting dalam perancangan dan implementasi uji klinis, serta interpretasi hasil. Pertama, jika memungkinkan, uji klinis harus mencakup kelompok intervensi bebas intervensi untuk menjelaskan faktor pengganggu yang terkait dengan efek plasebo dan antiplasebo, seperti rata-rata regresi gejala. Kedua, desain uji coba longitudinal akan memengaruhi insiden respons terhadap plasebo, terutama dalam desain crossover. Bagi partisipan yang menerima obat aktif terlebih dahulu, pengalaman positif sebelumnya akan memberikan ekspektasi, sementara partisipan yang menerima plasebo terlebih dahulu tidak. Karena menginformasikan pasien tentang manfaat dan efek samping spesifik dari pengobatan dapat meningkatkan insiden manfaat dan efek samping ini, sebaiknya tetap konsisten dalam informasi manfaat dan efek samping yang diberikan selama proses persetujuan tindakan di seluruh uji coba yang mempelajari obat tertentu. Dalam meta-analisis di mana informasi gagal mencapai konsistensi, hasilnya harus diinterpretasikan dengan hati-hati. Sebaiknya peneliti yang mengumpulkan data tentang efek samping tidak mengetahui kelompok perlakuan dan situasi efek samping. Saat mengumpulkan data efek samping, daftar gejala terstruktur lebih baik daripada survei terbuka.