berita

Saat ini, obat molekul kecil terkontrol plasebo yang dikembangkan sendiri oleh Tiongkok, Zenotevir, sedang dalam proses. NEJM> . Studi ini, yang diterbitkan setelah pandemi COVID-19 berakhir dan epidemi memasuki tahap normal baru, mengungkap proses penelitian klinis yang berliku-liku dari obat yang diluncurkan selama pandemi, dan memberikan pengalaman yang baik untuk persetujuan darurat wabah penyakit menular baru berikutnya.

Spektrum penyakit yang disebabkan oleh infeksi virus pernapasan sangat luas, termasuk infeksi tanpa gejala, infeksi simptomatik (kasus ringan hingga sedang tanpa rawat inap), infeksi berat (memerlukan rawat inap), dan kematian. Akan lebih baik jika dimensi observasi klinis ini dapat dimasukkan dalam uji klinis untuk mengevaluasi manfaat obat antivirus, tetapi untuk strain yang menjadi kurang virulen selama pandemi, penting untuk memilih fokus klinis utama dan mengevaluasi efikasi obat antivirus secara objektif.

Tujuan penelitian obat antivirus secara garis besar dapat dibagi menjadi: mengurangi mortalitas, mendorong perbaikan kondisi penyakit berat, mengurangi keparahan penyakit, memperpendek durasi gejala, dan mencegah infeksi. Pada berbagai tahap epidemi, titik akhir klinis yang dipilih seringkali sangat bervariasi. Saat ini, belum ada antivirus Covid-19 yang terbukti efektif dalam mengurangi mortalitas dan mendorong remisi berat.

Untuk obat antivirus untuk infeksi COVID-19, Nematavir/Ritonavir telah menjalani uji klinis EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513), dan EPIC-PEP (NCT05047601). Ketiga tujuan uji klinis tersebut adalah untuk mengurangi keparahan penyakit, memperpendek durasi gejala, dan mencegah infeksi. Nematavir/ritonavir hanya terbukti mengurangi keparahan penyakit melalui EPIC-HR, dan tidak ada hasil positif yang diperoleh untuk dua titik akhir terakhir.

Dengan transformasi strain epidemi COVID-19 menjadi omicron dan peningkatan signifikan dalam tingkat vaksinasi, insidensi perpindahan berat badan pada kelompok berisiko tinggi telah menurun secara signifikan, dan sulit untuk memperoleh hasil positif dengan mengadopsi desain uji coba yang mirip dengan EPIC-HR dengan perpindahan berat badan sebagai titik akhir. Misalnya, NEJM telah menerbitkan studi perbandingan VV116 versus Nematavir/Ritonavir [2] yang menunjukkan bahwa yang pertama tidak lebih buruk daripada yang terakhir dalam hal waktu pemulihan klinis berkelanjutan pada orang dewasa dengan Covid-19 ringan hingga sedang yang berisiko mengalami progresi. Namun, uji klinis pertama VV116 menggunakan pembalikan berat badan sebagai titik akhir studi, dan dengan evolusi epidemi yang cepat, sulit untuk mengamati jumlah kejadian yang diharapkan. Studi-studi ini menunjukkan bahwa cara mengevaluasi efikasi klinis obat baru dan titik akhir utama apa yang harus digunakan sebagai kriteria untuk evaluasi efikasi telah menjadi masalah penelitian klinis yang penting dalam kasus evolusi penyakit yang cepat, terutama pengurangan cepat tingkat konversi berat badan.

Uji coba Nematavir/Ritonavir EPIC-SR, yang mengambil 14 gejala COVID-19 dan menggunakan waktu resolusi gejala sebagai titik akhir, juga menghasilkan hasil negatif. Kita dapat mengajukan tiga hipotesis: 1. Kriteria efikasinya reliabel, yang berarti nematavir tidak efektif dalam memperbaiki gejala klinis COVID-19; 2. Obatnya efektif, tetapi standar efikasinya tidak reliabel; 3. Standar efikasinya tidak reliabel, dan obatnya juga tidak efektif untuk indikasi ini.

Seiring obat antivirus Covid-19 inovatif independen Tiongkok beralih dari tahap laboratorium ke tahap uji klinis, kita dihadapkan pada masalah penting – kurangnya kriteria evaluasi efikasi klinis. Sudah diketahui umum bahwa setiap aspek kunci dari desain uji klinis sudah tepat, dan efikasi suatu obat dapat dibuktikan. Cara kita mempertimbangkan hasil negatif ini menentukan keberhasilan obat inovatif independen Tiongkok.

Jika waktu hilangnya gejala Covid-19 bukan merupakan titik akhir yang tepat untuk mengevaluasi obat anti-SARS-CoV-2, artinya obat inovatif independen Tiongkok hanya dapat terus mengevaluasi dan mengurangi bobot untuk membuktikan efikasinya, dan jalur penelitian dan pengembangan ini akan selesai setelah pandemi dengan cepat menyelesaikan infeksi global dan kekebalan kelompok secara bertahap terbentuk. Jendela untuk mencapai tujuan penelitian klinis dengan bobot ringan sebagai titik akhir utama semakin tertutup.

Pada 18 Januari 2023, uji klinis fase 2-3 pengobatan infeksi virus corona baru ringan-sedang dengan Cenotevir yang dilakukan oleh Cao Bin dkk. dipublikasikan di New England Journal of Medicine (NEJM) [3]. Penelitian mereka menunjukkan solusi yang tepat untuk mengatasi kurangnya kriteria evaluasi efikasi obat antivirus COVID-19 dalam uji klinis.

Uji klinis ini, yang terdaftar di clinicaltrials.gov pada 8 Agustus 2021 (NCT05506176), merupakan uji klinis fase 3 terkontrol plasebo pertama dari obat anti-COVID-19 inovatif asli Tiongkok. Dalam uji klinis fase 2-3, tersamar ganda, acak, terkontrol plasebo ini, pasien dengan COVID-19 ringan hingga sedang dalam 3 hari setelah onset secara acak diberikan senotovir/ritonavir oral (750 mg/100 mg) dua kali sehari atau plasebo dengan perbandingan 1:1 selama 5 hari. Titik akhir efikasi primer adalah durasi penyembuhan berkelanjutan dari 11 gejala inti, yaitu pemulihan gejala berlangsung selama 2 hari tanpa gejala kambuh.

Dari artikel ini, kita dapat menemukan titik akhir baru untuk "11 gejala inti" penyakit ringan. Para peneliti tidak menggunakan 14 gejala COVID-19 dari uji klinis EPIC-SR, juga tidak menggunakan transfer berat badan sebagai titik akhir utama.

Sebanyak 1.208 pasien terdaftar, 603 di antaranya ditempatkan dalam kelompok pengobatan senotevir dan 605 dalam kelompok pengobatan plasebo. Hasil penelitian menunjukkan bahwa di antara pasien MIT-1 yang menerima pengobatan dalam 72 jam setelah onset, durasi pemulihan gejala COVID-19 pada kelompok senotevir secara signifikan lebih singkat dibandingkan dengan kelompok plasebo (180,1 jam [IK 95%, 162,1-201,6] vs. 216,0 jam [IK 95%, 203,4-228,1]; Perbedaan median, -35,8 jam [IK 95%, -60,1 hingga -12,4]; P=0,006). Pada hari ke-5 pendaftaran, penurunan viral load dari awal lebih besar pada kelompok senotevir dibandingkan kelompok plasebo (perbedaan rata-rata [±SE], -1,51±0,14 log10 kopi/ml; IK 95%, -1,79 hingga -1,24). Selain itu, hasil penelitian pada semua titik akhir sekunder dan analisis populasi subkelompok menunjukkan bahwa zenotevir dapat memperpendek durasi gejala pada pasien COVID-19. Hasil ini sepenuhnya menunjukkan bahwa Cenotevir memiliki manfaat yang signifikan dalam indikasi ini.

Hal yang sangat berharga dari studi ini adalah penerapan kriteria baru untuk mengevaluasi efikasi. Dari lampiran makalah, kita dapat melihat bahwa penulis telah mencurahkan banyak waktu untuk membuktikan keandalan titik akhir efikasi ini, termasuk konsistensi pengukuran berulang dari 11 gejala inti, dan hubungannya dengan 14 gejala. Populasi rentan, terutama mereka yang memiliki kondisi medis yang mendasari dan mereka yang mengalami obesitas, mendapatkan manfaat lebih besar dari studi ini. Hal ini menegaskan keandalan studi dari berbagai sudut, dan juga menunjukkan bahwa Cenotevir telah bergeser dari nilai penelitian menjadi nilai klinis. Publikasi hasil studi ini memungkinkan kita untuk melihat keberhasilan para peneliti Tiongkok dalam memecahkan masalah yang diakui secara internasional secara kreatif. Dengan berkembangnya obat-obatan inovatif di negara kita, kita pasti akan menghadapi lebih banyak masalah desain uji klinis serupa yang perlu dipecahkan di masa mendatang.