berita

Pekerjaan membuat vaksin seringkali digambarkan tanpa pamrih. Mengutip Bill Foege, salah satu dokter kesehatan masyarakat terhebat di dunia, "Tak seorang pun akan berterima kasih karena telah menyelamatkan mereka dari penyakit yang tak pernah mereka ketahui."

Namun, dokter kesehatan masyarakat berpendapat bahwa pengembalian investasi sangat tinggi karena vaksin mencegah kematian dan kecacatan, terutama pada anak-anak. Jadi, mengapa kita tidak membuat vaksin untuk lebih banyak penyakit yang dapat dicegah dengan vaksin? Alasannya adalah vaksin harus efektif dan aman agar dapat digunakan pada orang sehat, yang membuat proses pengembangan vaksin menjadi lama dan sulit.

Sebelum tahun 2020, rata-rata waktu dari konsep awal hingga pemberian lisensi vaksin adalah 10 hingga 15 tahun, dengan waktu tersingkat empat tahun (vaksin gondongan). Oleh karena itu, mengembangkan vaksin COVID-19 dalam 11 bulan merupakan prestasi luar biasa, yang dimungkinkan oleh penelitian fundamental selama bertahun-tahun pada platform vaksin baru, terutama mRNA. Di antara mereka, kontribusi Drew Weissman dan Dr. Katalin Kariko, penerima Lasker Clinical Medical Research Award 2021, sangatlah penting.

Prinsip di balik vaksin asam nukleat berakar pada hukum sentral Watson dan Crick bahwa DNA ditranskripsi menjadi mRNA, dan mRNA ditranslasi menjadi protein. Hampir 30 tahun yang lalu, telah ditunjukkan bahwa memasukkan DNA atau mRNA ke dalam sel atau organisme hidup apa pun akan mengekspresikan protein yang ditentukan oleh urutan asam nukleat. Tak lama kemudian, konsep vaksin asam nukleat divalidasi setelah protein yang diekspresikan oleh DNA eksogen terbukti dapat menginduksi respons imun protektif. Namun, aplikasi vaksin DNA di dunia nyata masih terbatas, awalnya karena masalah keamanan terkait integrasi DNA ke dalam genom manusia, dan kemudian karena sulitnya meningkatkan skala pengiriman DNA yang efisien ke dalam nukleus.

Sebaliknya, mRNA, meskipun rentan terhadap hidrolisis, tampaknya lebih mudah dimanipulasi karena mRNA berfungsi di dalam sitoplasma sehingga tidak perlu mengirimkan asam nukleat ke dalam nukleus. Penelitian dasar selama puluhan tahun oleh Weissman dan Kariko, awalnya di laboratorium mereka sendiri dan kemudian setelah mendapatkan lisensi dari dua perusahaan bioteknologi (Moderna dan BioNTech), telah menghasilkan vaksin mRNA yang nyata. Apa kunci kesuksesan mereka?

Mereka mengatasi beberapa kendala. mRNA dikenali oleh reseptor pengenal pola sistem imun bawaan (GAMBAR 1), termasuk anggota famili reseptor Toll-like (TLR3 dan TLR7/8, yang masing-masing mendeteksi RNA untai ganda dan untai tunggal), dan asam retinoat menginduksi jalur protein gen I (RIG-1), yang selanjutnya menginduksi peradangan dan kematian sel (RIG-1 adalah reseptor pengenal pola sitoplasma yang mengenali RNA untai ganda pendek dan mengaktifkan interferon tipe I, sehingga mengaktifkan sistem imun adaptif). Dengan demikian, penyuntikan mRNA ke hewan dapat menyebabkan syok, menunjukkan bahwa jumlah mRNA yang dapat digunakan pada manusia mungkin dibatasi untuk menghindari efek samping yang tidak diinginkan.

Untuk mengeksplorasi cara-cara mengurangi peradangan, Weissman dan Kariko berupaya memahami cara reseptor pengenalan pola membedakan antara RNA yang berasal dari patogen dan RNA mereka sendiri. Mereka mengamati bahwa banyak RNA intraseluler, seperti RNA ribosomal kaya, sangat termodifikasi dan berspekulasi bahwa modifikasi ini memungkinkan RNA mereka sendiri lolos dari pengenalan imun.

Terobosan penting terjadi ketika Weissman dan Kariko menunjukkan bahwa modifikasi mRNA dengan pseudouridin, alih-alih uridin, mengurangi aktivasi imun sekaligus mempertahankan kemampuan mengkode protein. Modifikasi ini meningkatkan produksi protein hingga 1.000 kali lipat dibandingkan mRNA yang tidak dimodifikasi, karena mRNA yang dimodifikasi lolos dari pengenalan protein kinase R (sensor yang mengenali RNA, kemudian memfosforilasi dan mengaktifkan faktor inisiasi translasi eIF-2α, sehingga menghentikan translasi protein). mRNA yang dimodifikasi dengan pseudouridin merupakan tulang punggung vaksin mRNA berlisensi yang dikembangkan oleh Moderna dan Pfizer-Biontech.

Terobosan terakhir adalah menentukan cara terbaik untuk mengemas mRNA tanpa hidrolisis dan cara terbaik untuk mengirimkannya ke dalam sitoplasma. Berbagai formulasi mRNA telah diuji dalam berbagai vaksin terhadap virus lain. Pada tahun 2017, bukti klinis dari uji coba tersebut menunjukkan bahwa enkapsulasi dan pengiriman vaksin mRNA dengan nanopartikel lipid meningkatkan imunogenisitas sekaligus mempertahankan profil keamanan yang dapat dikelola.

Studi pendukung pada hewan menunjukkan bahwa nanopartikel lipid menargetkan sel penyaji antigen (Antigen-Presenting Cells) di kelenjar getah bening yang mengalirkan cairan dan membantu respons dengan menginduksi aktivasi jenis sel T pembantu CD4 folikular tertentu. Sel T ini dapat meningkatkan produksi antibodi, jumlah sel plasma berumur panjang, dan tingkat respons sel B yang matang. Kedua vaksin mRNA COVID-19 yang saat ini berlisensi menggunakan formulasi nanopartikel lipid.

Untungnya, kemajuan dalam penelitian dasar ini telah dicapai sebelum pandemi, sehingga memungkinkan perusahaan farmasi untuk terus mengembangkan kesuksesan mereka. Vaksin mRNA aman, efektif, dan diproduksi secara massal. Lebih dari 1 miliar dosis vaksin mRNA telah diberikan, dan peningkatan produksi menjadi 2-4 miliar dosis pada tahun 2021 dan 2022 akan sangat penting bagi perjuangan global melawan COVID-19. Sayangnya, terdapat ketimpangan yang signifikan dalam akses terhadap alat-alat penyelamat jiwa ini, dengan vaksin mRNA saat ini sebagian besar diberikan di negara-negara berpenghasilan tinggi; dan hingga produksi vaksin mencapai puncaknya, ketimpangan akan terus berlanjut.

Secara lebih luas, mRNA menjanjikan fajar baru di bidang vaksinologi, memberi kita kesempatan untuk mencegah penyakit menular lainnya, seperti meningkatkan vaksin flu, dan mengembangkan vaksin untuk penyakit seperti malaria, HIV, dan tuberkulosis yang membunuh banyak pasien dan relatif tidak efektif dengan metode konvensional. Penyakit seperti kanker, yang sebelumnya dianggap sulit ditangani karena rendahnya probabilitas pengembangan vaksin dan kebutuhan akan vaksin yang dipersonalisasi, kini dapat dipertimbangkan untuk pengembangan vaksin. mRNA bukan hanya tentang vaksin. Miliaran dosis mRNA yang telah kita suntikkan ke pasien hingga saat ini telah terbukti aman, membuka jalan bagi terapi RNA lainnya seperti penggantian protein, interferensi RNA, dan penyuntingan gen CRISPR-Cas (regular clusters of interspaced short palindromic repeats and association Cas endonucrenases). Revolusi RNA baru saja dimulai.

Prestasi ilmiah Weissman dan Kariko telah menyelamatkan jutaan nyawa, dan perjalanan karier Kariko mengharukan, bukan karena unik, melainkan karena universal. Sebagai orang biasa dari negara Eropa Timur, ia berimigrasi ke Amerika Serikat untuk mengejar impian ilmiahnya, namun harus berjuang melawan sistem jabatan di AS, pendanaan penelitian yang tidak menentu selama bertahun-tahun, dan penurunan jabatan. Ia bahkan setuju untuk menerima pemotongan gaji agar laboratorium tetap beroperasi dan melanjutkan penelitiannya. Perjalanan ilmiah Kariko merupakan perjalanan yang sulit, yang dialami oleh banyak perempuan, imigran, dan kaum minoritas yang berkecimpung di dunia akademis. Jika Anda pernah cukup beruntung bertemu Dr. Kariko, ia mewujudkan arti kerendahan hati; Mungkin kesulitan masa lalunyalah yang membuatnya tetap membumi.

Kerja keras dan pencapaian luar biasa Weissman dan Kariko mencerminkan setiap aspek proses ilmiah. Tak ada langkah, tak ada jarak. Pekerjaan mereka panjang dan berat, membutuhkan keuletan, kebijaksanaan, dan visi. Meskipun kita tidak boleh lupa bahwa banyak orang di seluruh dunia masih belum memiliki akses terhadap vaksin, kita yang cukup beruntung untuk divaksinasi COVID-19 bersyukur atas manfaat perlindungan dari vaksin. Selamat kepada dua ilmuwan dasar yang karyanya luar biasa telah mewujudkan vaksin mRNA. Saya bergabung dengan banyak orang lain dalam mengungkapkan rasa terima kasih saya yang tak terhingga kepada mereka.