berita

Penyakit Alzheimer, kasus paling umum di kalangan lanjut usia, telah menjangkiti sebagian besar orang.

Salah satu tantangan dalam pengobatan penyakit Alzheimer adalah terbatasnya penghantaran obat terapeutik ke jaringan otak oleh sawar darah-otak. Studi ini menemukan bahwa ultrasonografi terfokus intensitas rendah yang dipandu MRI dapat membuka sawar darah-otak secara reversibel pada pasien dengan penyakit Alzheimer atau gangguan neurologis lainnya, termasuk penyakit Parkinson, tumor otak, dan sklerosis lateral amiotrofik.

Sebuah uji coba pembuktian konsep skala kecil baru-baru ini di Rockefeller Institute for Neuroscience di West Virginia University menunjukkan bahwa pasien Alzheimer yang menerima infus aducanumab dikombinasikan dengan ultrasound terfokus berhasil membuka sementara sawar darah-otak dan secara signifikan mengurangi beban beta amiloid (Aβ) otak pada sisi uji coba. Penelitian ini dapat membuka pintu baru bagi pengobatan gangguan otak.

Sawar darah-otak melindungi otak dari zat-zat berbahaya sekaligus memungkinkan nutrisi penting untuk melewatinya. Namun, sawar darah-otak juga mencegah pengiriman obat terapeutik ke otak, sebuah tantangan yang sangat serius dalam menangani penyakit Alzheimer. Seiring bertambahnya usia dunia, jumlah penderita penyakit Alzheimer meningkat dari tahun ke tahun, dan pilihan pengobatannya terbatas, sehingga membebani layanan kesehatan. Aducanumab adalah antibodi monoklonal pengikat beta amiloid (Aβ) yang telah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) untuk pengobatan penyakit Alzheimer, tetapi penetrasinya melalui sawar darah-otak terbatas.

Ultrasonografi terfokus menghasilkan gelombang mekanis yang menginduksi osilasi antara kompresi dan dilusi. Ketika disuntikkan ke dalam darah dan terpapar medan ultrasonik, gelembung-gelembung tersebut terkompresi dan mengembang lebih besar daripada jaringan dan darah di sekitarnya. Osilasi ini menciptakan tekanan mekanis pada dinding pembuluh darah, menyebabkan koneksi yang rapat antara sel-sel endotel meregang dan terbuka (Gambar di bawah). Akibatnya, integritas sawar darah-otak terganggu, memungkinkan molekul berdifusi ke dalam otak. Sawar darah-otak akan pulih dengan sendirinya dalam waktu sekitar enam jam.

Gambar menunjukkan efek ultrasonografi terarah pada dinding kapiler ketika terdapat gelembung berukuran mikrometer di dalam pembuluh darah. Karena kompresibilitas gas yang tinggi, gelembung-gelembung tersebut berkontraksi dan mengembang lebih besar daripada jaringan di sekitarnya, menyebabkan tekanan mekanis pada sel-sel endotel. Proses ini menyebabkan koneksi yang rapat terbuka dan juga dapat menyebabkan ujung-ujung astrosit terlepas dari dinding pembuluh darah, sehingga mengganggu integritas sawar darah-otak dan mendorong difusi antibodi. Selain itu, sel-sel endotel yang terpapar ultrasonografi terfokus meningkatkan aktivitas transpor vakuola aktifnya dan menekan fungsi pompa efluks, sehingga mengurangi pembersihan antibodi di otak. Gambar B menunjukkan jadwal perawatan, yang mencakup tomografi terkomputasi (CT) dan pencitraan resonansi magnetik (MRI) untuk mengembangkan rencana perawatan ultrasonografi, tomografi emisi positron (PET) 18F-flubitaban pada awal perawatan, infus antibodi sebelum perawatan ultrasonografi terfokus dan infus mikrovesikular selama perawatan, serta pemantauan akustik sinyal ultrasonografi hamburan mikrovesikular yang digunakan untuk mengontrol perawatan. Citra yang diperoleh setelah perawatan ultrasonografi terfokus mencakup MRI dengan kontras T1-weighted, yang menunjukkan bahwa sawar darah-otak terbuka di area yang dirawat dengan ultrasonografi. Citra area yang sama setelah 24 hingga 48 jam perawatan ultrasonografi terfokus menunjukkan penyembuhan total sawar darah-otak. Pemindaian PET 18F-flubitaban selama tindak lanjut pada salah satu pasien 26 minggu kemudian menunjukkan penurunan kadar Aβ di otak setelah perawatan. Gambar C menunjukkan pengaturan ultrasonografi terfokus yang dipandu MRI selama perawatan. Helm transduser hemisferis berisi lebih dari 1.000 sumber ultrasonografi yang konvergen ke satu titik fokus di otak menggunakan panduan waktu nyata dari MRI.

Pada tahun 2001, ultrasonografi terfokus pertama kali terbukti dapat menginduksi pembukaan sawar darah-otak dalam studi hewan, dan studi praklinis selanjutnya menunjukkan bahwa ultrasonografi terfokus dapat meningkatkan penghantaran dan efikasi obat. Sejak saat itu, telah ditemukan bahwa ultrasonografi terfokus dapat dengan aman membuka sawar darah-otak pada pasien Alzheimer yang tidak menerima pengobatan, dan juga dapat memberikan antibodi terhadap metastasis otak akibat kanker payudara.

Proses pengiriman gelembung mikro

Mikrogelembung adalah agen kontras ultrasonografi yang biasanya digunakan untuk mengamati aliran darah dan pembuluh darah dalam diagnosis ultrasonografi. Selama terapi ultrasonografi, suspensi gelembung oktafluoropropana non-pirogenik berlapis fosfolipid disuntikkan secara intravena (Gambar 1B). Mikrogelembung sangat polidispersif, dengan diameter berkisar antara kurang dari 1 μm hingga lebih dari 10 μm. Oktafluoropropana adalah gas stabil yang tidak dimetabolisme dan dapat diekskresikan melalui paru-paru. Selubung lipid yang membungkus dan menstabilkan gelembung terdiri dari tiga lipid alami manusia yang dimetabolisme dengan cara yang serupa dengan fosfolipid endogen.

Pembuatan ultrasound terfokus

Ultrasonografi terfokus dihasilkan oleh helm transduser hemisferis yang mengelilingi kepala pasien (Gambar 1C). Helm ini dilengkapi dengan 1024 sumber ultrasonografi yang dikontrol secara independen, yang secara alami terfokus di pusat hemisferis. Sumber ultrasonografi ini digerakkan oleh tegangan frekuensi radio sinusoidal dan memancarkan gelombang ultrasonik yang dipandu oleh pencitraan resonansi magnetik. Pasien mengenakan helm dan air yang telah didegaskan bersirkulasi di sekitar kepala untuk memfasilitasi transmisi ultrasonografi. Ultrasonografi berjalan melalui kulit dan tengkorak menuju target otak.

Perubahan ketebalan dan kepadatan tengkorak akan memengaruhi propagasi ultrasonografi, sehingga menghasilkan waktu yang sedikit berbeda bagi ultrasonografi untuk mencapai lesi. Distorsi ini dapat dikoreksi dengan memperoleh data tomografi terkomputasi resolusi tinggi untuk mendapatkan informasi tentang bentuk, ketebalan, dan kepadatan tengkorak. Model simulasi komputer dapat menghitung pergeseran fase terkompensasi dari setiap sinyal penggerak untuk mengembalikan fokus yang tajam. Dengan mengendalikan fase sinyal RF, ultrasonografi dapat difokuskan dan diposisikan secara elektronik untuk mencakup sejumlah besar jaringan tanpa menggerakkan susunan sumber ultrasonografi. Lokasi jaringan target ditentukan oleh pencitraan resonansi magnetik kepala saat mengenakan helm. Volume target diisi dengan kisi tiga dimensi titik jangkar ultrasonik, yang memancarkan gelombang ultrasonik pada setiap titik jangkar selama 5-10 ms, diulang setiap 3 detik. Daya ultrasonik ditingkatkan secara bertahap hingga sinyal hamburan gelembung yang diinginkan terdeteksi, lalu ditahan selama 120 detik. Proses ini diulang pada jaring lainnya hingga volume target tertutup sepenuhnya.

Pembukaan sawar darah-otak membutuhkan amplitudo gelombang suara yang melebihi ambang batas tertentu. Setelah ambang batas tersebut, permeabilitas sawar akan meningkat seiring dengan meningkatnya amplitudo tekanan hingga terjadi kerusakan jaringan, yang bermanifestasi sebagai eksosmosis eritrosit, perdarahan, apoptosis, dan nekrosis, yang semuanya sering dikaitkan dengan kolapsnya gelembung (disebut kavitasi inersia). Ambang batas ini bergantung pada ukuran gelembung mikro dan material cangkangnya. Dengan mendeteksi dan menginterpretasikan sinyal ultrasonik yang dihamburkan oleh gelembung mikro, paparan dapat dijaga dalam rentang yang aman.

Setelah perawatan ultrasonografi, MRI dengan pembobotan T1 dan agen kontras digunakan untuk menentukan apakah sawar darah-otak terbuka di lokasi target, dan gambar dengan pembobotan T2 digunakan untuk memastikan apakah terjadi ekstravasasi atau perdarahan. Hasil pengamatan ini memberikan panduan untuk menyesuaikan perawatan lain, jika diperlukan.

Evaluasi dan prospek efek terapeutik

Para peneliti mengukur efek pengobatan terhadap kadar Aβ otak dengan membandingkan tomografi emisi positron 18F-flubitaban sebelum dan sesudah pengobatan untuk menilai perbedaan volume Aβ antara area yang diobati dan area serupa di sisi yang berlawanan. Penelitian sebelumnya oleh tim yang sama telah menunjukkan bahwa pemfokusan ultrasonografi dapat sedikit mengurangi kadar Aβ. Penurunan yang diamati dalam uji coba ini bahkan lebih besar daripada penelitian sebelumnya.

Di masa mendatang, perluasan perawatan ke kedua sisi otak akan sangat penting untuk mengevaluasi efikasinya dalam menunda perkembangan penyakit. Selain itu, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan keamanan dan efikasi jangka panjang, dan perangkat terapi hemat biaya yang tidak bergantung pada panduan MRI daring harus dikembangkan agar tersedia lebih luas. Namun, temuan ini telah memicu optimisme bahwa perawatan dan obat-obatan yang membersihkan Aβ pada akhirnya dapat memperlambat perkembangan Alzheimer.