berita

Kaheksia adalah penyakit sistemik yang ditandai dengan penurunan berat badan, atrofi otot dan jaringan adiposa, serta peradangan sistemik. Kaheksia merupakan salah satu komplikasi dan penyebab utama kematian pada pasien kanker. Selain kanker, kaheksia dapat disebabkan oleh berbagai penyakit kronis non-ganas, termasuk gagal jantung, gagal ginjal, penyakit paru obstruktif kronik, penyakit neurologis, AIDS, dan artritis reumatoid. Diperkirakan insiden kaheksia pada pasien kanker dapat mencapai 25% hingga 70%, yang secara serius memengaruhi kualitas hidup (QOL) pasien dan memperparah toksisitas terkait pengobatan.

Intervensi kaheksia yang efektif sangat penting untuk meningkatkan kualitas hidup dan prognosis pasien kanker. Namun, meskipun terdapat beberapa kemajuan dalam studi mekanisme patofisiologis kaheksia, banyak obat yang dikembangkan berdasarkan mekanisme yang memungkinkan hanya sebagian efektif atau bahkan tidak efektif. Saat ini belum ada pengobatan efektif yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA).

Ada banyak alasan kegagalan uji klinis kaheksia, dan alasan mendasarnya mungkin terletak pada kurangnya pemahaman mendalam tentang mekanisme dan perjalanan alami kaheksia. Baru-baru ini, Profesor Xiao Ruiping dan peneliti Hu Xinli dari Fakultas Teknologi Masa Depan Universitas Peking bersama-sama menerbitkan sebuah artikel di Nature Metabolism, yang mengungkap peran penting jalur laktat-GPR81 dalam terjadinya kaheksia kanker, memberikan ide baru untuk pengobatan kaheksia. Kami merangkum hal ini dengan merangkum makalah dari Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol, dan jurnal lainnya.

Penurunan berat badan biasanya disebabkan oleh berkurangnya asupan makanan dan/atau peningkatan pengeluaran energi. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa perubahan fisiologis pada kaheksia terkait tumor ini didorong oleh sitokin tertentu yang disekresikan oleh lingkungan mikro tumor. Misalnya, faktor-faktor seperti faktor diferensiasi pertumbuhan 15 (GDF15), lipokalin-2, dan protein mirip insulin 3 (INSL3) dapat menghambat asupan makanan dengan mengikat situs pengatur nafsu makan di sistem saraf pusat, yang menyebabkan anoreksia pada pasien. IL-6, PTHrP, aktivin A, dan faktor-faktor lain mendorong penurunan berat badan dan atrofi jaringan dengan mengaktifkan jalur katabolik dan meningkatkan pengeluaran energi. Saat ini, penelitian tentang mekanisme kaheksia terutama berfokus pada protein yang disekresikan ini, dan hanya sedikit penelitian yang melibatkan hubungan antara metabolit tumor dan kaheksia. Profesor Xiao Ruiping dan peneliti Hu Xinli telah mengambil pendekatan baru untuk mengungkap mekanisme penting kaheksia terkait tumor dari perspektif metabolit tumor.

Pertama, tim Profesor Xiao Ruiping menyaring ribuan metabolit dalam darah kontrol sehat dan tikus model kaheksia kanker paru-paru, dan menemukan bahwa asam laktat merupakan metabolit yang paling signifikan meningkat pada tikus dengan kaheksia. Kadar asam laktat serum meningkat seiring pertumbuhan tumor, dan menunjukkan korelasi yang kuat dengan perubahan berat badan tikus yang memiliki tumor. Sampel serum yang dikumpulkan dari pasien kanker paru-paru mengonfirmasi bahwa asam laktat juga berperan penting dalam perkembangan kaheksia kanker pada manusia.

Untuk menentukan apakah kadar asam laktat yang tinggi menyebabkan kaheksia, tim peneliti memasukkan asam laktat ke dalam darah tikus sehat melalui pompa osmotik yang ditanamkan di bawah kulit, sehingga kadar asam laktat dalam serum darah tikus yang mengalami kaheksia meningkat secara artifisial hingga setara dengan kadar tikus yang mengalami kaheksia. Setelah 2 minggu, tikus-tikus tersebut menunjukkan fenotipe kaheksia yang khas, seperti penurunan berat badan, atrofi jaringan lemak dan otot. Hasil ini menunjukkan bahwa remodeling lemak yang diinduksi laktat serupa dengan yang diinduksi oleh sel kanker. Laktat bukan hanya metabolit khas kaheksia kanker, tetapi juga mediator kunci fenotipe hiperkatabolik yang diinduksi kanker.

Selanjutnya, mereka menemukan bahwa delesi reseptor laktat GPR81 efektif dalam mengurangi manifestasi kaheksia yang diinduksi tumor dan serum laktat tanpa memengaruhi kadar laktat serum. Karena GPR81 diekspresikan secara tinggi di jaringan adiposa dan perubahan pada jaringan adiposa terjadi lebih awal daripada otot rangka selama perkembangan kaheksia, efek knockout spesifik GPR81 pada jaringan adiposa tikus serupa dengan knockout sistemik, yaitu meningkatkan penurunan berat badan yang diinduksi tumor serta konsumsi lemak dan otot rangka. Hal ini menunjukkan bahwa GPR81 di jaringan adiposa diperlukan untuk perkembangan kaheksia kanker yang dipicu oleh asam laktat.

Penelitian lebih lanjut mengonfirmasi bahwa setelah mengikat GPR81, molekul asam laktat mendorong Browning lemak, lipolisis dan peningkatan produksi panas sistemik melalui jalur pensinyalan Gβγ-RhoA/ROCK1-p38, bukan jalur PKA klasik.

Meskipun terdapat hasil yang menjanjikan dalam patogenesis kaheksia terkait kanker, temuan ini belum menghasilkan pengobatan yang efektif. Oleh karena itu, saat ini belum ada standar pengobatan untuk pasien ini. Namun, beberapa perkumpulan, seperti ESMO dan European Society of Clinical Nutrition and Metabolism, telah mengembangkan pedoman klinis. Saat ini, pedoman internasional sangat merekomendasikan peningkatan metabolisme dan pengurangan katabolisme melalui pendekatan seperti nutrisi, olahraga, dan pengobatan.