berita

Hiperlipidemia campuran ditandai dengan peningkatan kadar plasma lipoprotein densitas rendah (LDL) dan lipoprotein kaya trigliserida, yang menyebabkan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular aterosklerotik pada populasi pasien ini.
ANGPTL3 menghambat lipoprotein lipase dan endosepiase, serta penyerapan lipoprotein kaya trigliserida oleh hati. Pembawa varian ANGPTL3 yang diinaktivasi memiliki kadar trigliserida, kolesterol LDL, kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL), dan kolesterol non-HDL yang lebih rendah, serta risiko penyakit kardiovaskular aterosklerotik yang lebih rendah. Zodasiran adalah obat RNA pengganggu kecil (RNAi) yang menargetkan ekspresi ANGPTL3 di hati.

Hiperlipidemia campuran mengacu pada peningkatan kadar kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C) dan lipoprotein kaya trigliserida. Lipoprotein kaya trigliserida (termasuk kilomikron, lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL), dan kolesterol residual) berperan penting dalam perkembangan penyakit aterosklerosis. Tidak ada pengobatan yang efektif untuk hiperlipidemia campuran.
Bates diketahui dapat menurunkan kadar trigliserida (TG), tetapi penurunannya terbatas. Di sisi lain, obat penurun TG termasuk Bates (seperti asam asetat eikosapentaenoat, dll.) tidak memiliki efek signifikan terhadap risiko penyakit aterosklerotik yang disebabkan oleh peningkatan kadar kolesterol residual. Selain itu, penelitian sebelumnya pada pasien yang sudah mengonsumsi statin menunjukkan bahwa kombinasi obat penurun TG tidak mengurangi risiko kejadian kardiovaskular. Faktor-faktor ini membuat pengobatan hiperlipidemia campuran menjadi sangat sulit.
ANGPTL3 (angiopoietin-like protein 3) mengatur metabolisme lipid dan lipoprotein, termasuk TG dan kolesterol non-high-density lipoprotein (HDL-C), dengan menghambat penyerapan lipoprotein lipase, endosepiase, dan lipoprotein hepatik yang bergantung pada reseptor low-density lipoprotein (LDL) secara reversibel. Varian inaktivasi ANGPTL3 telah ditemukan menyebabkan peningkatan aktivitas lipoprotein lipase dan endosepiase, yang pada gilirannya menyebabkan kadar lipoprotein plasma rendah dalam banyak kasus. Ini termasuk lipoprotein kaya trigliserida (yaitu kilomikron, kolesterol residu, VLDL, lipoprotein densitas sedang [IDL]), LDL, lipoprotein densitas tinggi (HDL), lipoprotein (a), dan komponen kolesterolnya. Orang heterozigot yang membawa varian ini memiliki risiko penyakit aterosklerotik yang berkurang sekitar 40%, dan tidak ditemukan fenotipe klinis yang merugikan. ANGPTL3 diekspresikan di hati, dan terapi pembungkaman gen yang menargetkan mRNA-nya, yang dikenal sebagai obat small interfering RNA (siRNA), merupakan pengobatan hibrida yang menjanjikan untuk hiperlipidemia.
Pada 12 September 2024, New England Journal of Medicine (NEJM) menerbitkan studi ARCHES 2 yang mengonfirmasi bahwa obat siRNA zodasiran secara signifikan menurunkan kadar TG pada pasien dengan hiperlipidemia campuran [1]. ARCHES-2 adalah uji coba fase 2b eksplorasi rentang dosis, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo. Sebanyak 204 pasien dengan hiperlipidemia campuran (kadar TG puasa 150-499 mg/dL, kadar LDL-C ³70 mg/dL, atau kadar non-HDL-C ³100 mg/dL) diikutsertakan dalam penelitian. Mereka dibagi menjadi kelompok zodasiran 50 mg, kelompok 100 mg, kelompok 200 mg, dan kelompok kontrol plasebo. Pasien menerima injeksi subkutan pada minggu ke-1 dan ke-12, dan menerima profilaksis lanjutan hingga minggu ke-36.
Titik akhir primer adalah persentase perubahan TG dari awal hingga minggu ke-24. Penelitian ini menemukan bahwa pada minggu ke-24, kadar TG pada kelompok zodasiran berkurang secara signifikan dengan cara yang bergantung pada dosis (kadar TG pada setiap kelompok dosis berkurang masing-masing sebesar 51, 57, dan 63 poin persentase, dibandingkan dengan kelompok plasebo) (P<0,001 untuk semua perbandingan). ANGPTL3 juga menurun masing-masing sebesar 54 poin persentase, 70 poin persentase, dan 74 poin persentase. Kadar non-hdl-c menurun masing-masing sebesar 29 poin persentase, 29 poin persentase, dan 36 poin persentase, kadar apolipoprotein B menurun masing-masing sebesar 19 poin persentase, 15 poin persentase, dan 22 poin persentase, dan kadar LDL-C menurun masing-masing sebesar 16 poin persentase, 14 poin persentase, dan 20 poin persentase, dan hasil ini bertahan hingga minggu ke-36. Pada minggu ke-24, zodasiran
Pada 88% pasien dalam kelompok 200 mg, TG puasa telah turun ke kisaran normal.

Panah merah pada hari ke-1 dan ke-12 menunjukkan pemberian zodasiran atau plasebo.

Tingkat TG puasa menurun ke normal pada minggu ke 24 (150
mg/dL atau kurang)
Setiap pilar mewakili satu pasien.

Studi ini juga mengamati bahwa zotasiran aman di semua kelompok dosis, dengan hanya 2 pasien yang menghentikan studi karena efek samping (1 pada kelompok plasebo dan 1 pada kelompok zotasiran 100 mg). Semua efek samping serius pada kelompok zotasiran pulih pada akhir studi, dan terdapat satu kematian pada kelompok plasebo. Satu-satunya efek samping yang perlu diwaspadai adalah peningkatan HBA1c pada kelompok zotasiran 200 mg dibandingkan dengan plasebo (perubahan rata-rata dari awal hingga minggu ke-24 [±SD], 0,38±0,66% vs. -0,03±0,88% pada pasien dengan diabetes yang sudah ada sebelumnya). Pasien tanpa diabetes adalah 0,12±0,19% vs. -0,03±0,19%).
Secara khusus, hampir semua pasien dalam penelitian ini (96%) diobati dengan statin (37% di antaranya adalah statin dosis tinggi), 1% diobati dengan inhibitor enzim pengubah proprotein subtilysin 9 (PCSK9i), dan 21% diobati dengan fibrat. Oleh karena itu, penambahan zodasiran berdasarkan rejimen pengobatan konvensional saat ini masih mencapai efek penurun lipid yang signifikan, yang menyediakan rejimen baru untuk pengobatan hiperlipidemia campuran di masa mendatang.
Pada minggu ke-24, dosis maksimum 200 mg zotasiran dalam penelitian ini menurunkan kadar kolesterol residual sebesar 34,4 mg/dL dibandingkan dengan plasebo. Berdasarkan model yang ada, penurunan ini diperkirakan dapat mengurangi kejadian buruk jantung sebesar 20 persen. Zotasiran berpotensi digunakan sebagai monoterapi untuk semua komponen lipoprotein guna mengurangi risiko kejadian kardiovaskular pada pasien. Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan potensi obat ini dalam mengurangi risiko penyakit aterosklerosis.
Studi MUIR Fase 2b, double-blind, acak, terkontrol plasebo, yang diterbitkan secara bersamaan di NEJM, menggunakan obat siRNA lain, plozasiran, untuk mengobati hiperlipidemia campuran [2]. plozasiran dirancang untuk mengurangi ekspresi APOC3, gen yang mengkode apolipoprotein C3 (APOC3), pengatur metabolisme TG, di hati, sehingga mengurangi kadar TG dan kolesterol residual. Penurunan kadar TG dan kolesterol residual yang diamati dalam penelitian ini serupa dengan yang ditemukan dalam penelitian ARCHES-2. Oleh karena itu, diperkirakan bahwa pada pasien dengan hiperlipidemia campuran, kedua obat tersebut memiliki efek yang serupa dalam mengurangi kadar lipoprotein kaya trigliserida dan kolesterol residual.
Hasil dari dua studi siRNA menunjukkan bahwa ini adalah kelas obat yang sangat menjanjikan yang akan membawa pilihan baru untuk pengobatan hiperlipidemia campuran dan meningkatkan hasil kardiovaskular pada pasien.