Meskipun relatif jarang, insidensi keseluruhan penyakit penyimpanan lisosomal adalah sekitar 1 dari setiap 5.000 kelahiran hidup. Selain itu, dari hampir 70 gangguan penyimpanan lisosomal yang diketahui, 70% memengaruhi sistem saraf pusat. Gangguan gen tunggal ini menyebabkan disfungsi lisosomal, yang mengakibatkan ketidakstabilan metabolik, disregulasi protein target mamalia rapamycin (mTOR, yang biasanya menghambat peradangan), gangguan autofagi, dan kematian sel saraf. Beberapa terapi yang menargetkan mekanisme patologis yang mendasari penyakit penyimpanan lisosomal telah disetujui atau sedang dikembangkan, termasuk terapi penggantian enzim, terapi reduksi substrat, terapi pendamping molekuler, terapi gen, penyuntingan gen, dan terapi neuroprotektif.
Penyakit Niemann-Pick tipe C adalah kelainan transpor kolesterol sel penyimpanan lisosomal yang disebabkan oleh mutasi biallelik pada NPC1 (95%) atau NPC2 (5%). Gejala penyakit Niemann-Pick tipe C meliputi penurunan neurologis yang cepat dan fatal pada masa bayi, sementara bentuk onset juvenil akhir, juvenil, dan dewasa meliputi splenomegali, paralisis tatapan supranuklear, ataksia serebelar, disartikulasiia, dan demensia progresif.
Dalam jurnal edisi ini, Bremova-Ertl dkk. melaporkan hasil uji coba silang tersamar ganda, terkontrol plasebo. Uji coba ini menggunakan agen neuroprotektif potensial, analog asam amino N-asetil-L-leusin (NALL), untuk mengobati penyakit Niemann-Pick tipe C. Mereka merekrut 60 pasien remaja dan dewasa bergejala dan hasilnya menunjukkan peningkatan signifikan pada skor total (titik akhir primer) Skala Penilaian dan Penilaian Ataksia.
Uji klinis N-asetil-DL-leusin (Tanganil), suatu rasemat NALL dan n-asetil-D-leusin, tampaknya sebagian besar didorong oleh pengalaman: mekanisme kerjanya belum dijelaskan secara jelas. N-asetil-dl-leusin telah disetujui untuk pengobatan vertigo akut sejak tahun 1950-an; Model hewan menunjukkan bahwa obat ini bekerja dengan menyeimbangkan kembali overpolarisasi dan depolarisasi neuron vestibular medial. Selanjutnya, Strupp dkk. melaporkan hasil studi jangka pendek di mana mereka mengamati perbaikan gejala pada 13 pasien dengan ataksia serebelar degeneratif dari berbagai etiologi, temuan yang membangkitkan kembali minat untuk meneliti kembali obat ini.
Mekanisme n-asetil-DL-leusin dalam meningkatkan fungsi saraf belum jelas, tetapi temuan pada dua model tikus, satu dengan penyakit Niemann-Pick tipe C dan yang lainnya dengan gangguan penyimpanan gangliosida GM2 Varian O (penyakit Sandhoff), penyakit lisosomal neurodegeneratif lainnya, telah mendorong perhatian untuk beralih ke NALL. Secara spesifik, kelangsungan hidup tikus Npc1-/- yang diobati dengan n-asetil-DL-leusin atau NALL (enantiomer-L) meningkat, sementara kelangsungan hidup tikus yang diobati dengan n-asetil-D-leusin (enantiomer-D) tidak meningkat, menunjukkan bahwa NALL adalah bentuk aktif obat tersebut. Dalam studi serupa dengan gangguan penyimpanan gangliosida GM2 varian O (Hexb-/-), n-asetil-DL-leusin menghasilkan perpanjangan umur yang sederhana namun signifikan pada tikus.
Untuk mengeksplorasi mekanisme kerja n-asetil-DL-leusin, para peneliti menyelidiki jalur metabolisme leusin dengan mengukur metabolit di jaringan serebelum hewan mutan. Dalam model O varian gangguan penyimpanan gangliosida GM2, n-asetil-DL-leusin menormalkan metabolisme glukosa dan glutamat, meningkatkan autofagi, dan meningkatkan kadar superoksida dismutase (pemulung oksigen aktif). Dalam model C penyakit Niemann-Pick, perubahan metabolisme glukosa dan antioksidan serta perbaikan metabolisme energi mitokondria diamati. Meskipun L-leusin merupakan aktivator mTOR yang poten, tidak ada perubahan kadar atau fosforilasi mTOR setelah perlakuan dengan n-asetil-DL-leusin atau enantiomernya pada kedua model tikus.
Efek neuroprotektif NALL telah diamati pada model tikus yang mengalami cedera otak akibat impaksi kortikal. Efek ini meliputi penurunan penanda neuroinflamasi, penurunan kematian sel kortikal, dan peningkatan fluks autofagi. Setelah pengobatan NALL, fungsi motorik dan kognitif tikus yang cedera pulih dan ukuran lesi mengecil.
Respons inflamasi sistem saraf pusat merupakan ciri khas sebagian besar gangguan penyimpanan lisosom neurodegeneratif. Jika neuroinflamasi dapat dikurangi dengan pengobatan NALL, gejala klinis dari banyak, jika tidak semua, gangguan penyimpanan lisosom neurodegeneratif dapat membaik. Sebagaimana ditunjukkan oleh studi ini, NALL juga diharapkan memiliki sinergi dengan terapi lain untuk penyakit penyimpanan lisosom.
Banyak gangguan penyimpanan lisosomal juga berhubungan dengan ataksia serebelum. Menurut sebuah studi internasional yang melibatkan anak-anak dan dewasa dengan gangguan penyimpanan gangliosida GM2 (penyakit Tay-Sachs dan penyakit Sandhoff), ataksia berkurang dan koordinasi motorik halus membaik setelah pengobatan NALL. Namun, sebuah uji coba besar, multisenter, tersamar ganda, acak, dan terkontrol plasebo menunjukkan bahwa n-asetil-DL-leusin tidak efektif secara klinis pada pasien dengan ataksia serebelum campuran (diwariskan, tidak diwariskan, dan tidak dapat dijelaskan). Temuan ini menunjukkan bahwa efikasi hanya dapat diamati dalam uji coba yang melibatkan pasien dengan ataksia serebelum yang diwariskan dan mekanisme aksi terkait yang dianalisis. Selain itu, karena NALL mengurangi neuroinflamasi, yang dapat menyebabkan cedera otak traumatis, uji coba NALL untuk pengobatan cedera otak traumatis dapat dipertimbangkan.
Waktu posting: 02-Mar-2024