berita

Transplantasi paru-paru merupakan pengobatan yang diterima secara umum untuk penyakit paru-paru lanjut. Dalam beberapa dekade terakhir, transplantasi paru-paru telah mencapai kemajuan pesat dalam hal skrining dan evaluasi penerima transplantasi, seleksi, preservasi, dan alokasi paru-paru donor, teknik bedah, manajemen pascaoperasi, manajemen komplikasi, dan imunosupresi.

Selama lebih dari 60 tahun, transplantasi paru telah berevolusi dari pengobatan eksperimental menjadi pengobatan standar yang diterima untuk penyakit paru yang mengancam jiwa. Meskipun terdapat masalah umum seperti disfungsi cangkok primer, disfungsi paru transplantasi kronis (CLAD), peningkatan risiko infeksi oportunistik, kanker, dan masalah kesehatan kronis terkait imunosupresi, terdapat harapan untuk meningkatkan kelangsungan hidup dan kualitas hidup pasien melalui pemilihan resipien yang tepat. Meskipun transplantasi paru semakin umum di seluruh dunia, jumlah operasi yang dilakukan masih belum mampu mengimbangi permintaan yang terus meningkat. Tinjauan ini berfokus pada status terkini dan kemajuan terbaru dalam transplantasi paru, serta peluang di masa depan untuk implementasi efektif terapi yang menantang namun berpotensi mengubah hidup ini.

Evaluasi dan pemilihan calon penerima
Karena paru-paru donor yang sesuai relatif langka, pusat transplantasi secara etis diharuskan mengalokasikan organ donor kepada calon penerima yang paling mungkin mendapatkan manfaat bersih dari transplantasi. Definisi tradisional dari calon penerima tersebut adalah bahwa mereka diperkirakan memiliki risiko lebih dari 50% meninggal karena penyakit paru-paru dalam 2 tahun dan lebih dari 80% peluang bertahan hidup 5 tahun setelah transplantasi, dengan asumsi bahwa paru-paru yang ditransplantasikan berfungsi penuh. Indikasi yang paling umum untuk transplantasi paru-paru adalah fibrosis paru, penyakit paru obstruktif kronik, penyakit pembuluh darah paru, dan fibrosis kistik. Pasien dirujuk berdasarkan penurunan fungsi paru-paru, penurunan fungsi fisik, dan perkembangan penyakit meskipun penggunaan obat-obatan dan terapi bedah secara maksimal; Kriteria spesifik penyakit lainnya juga dipertimbangkan. Tantangan prognostik mendukung strategi rujukan dini yang memungkinkan konseling risiko-manfaat yang lebih baik untuk meningkatkan pengambilan keputusan bersama yang terinformasi dan kesempatan untuk mengubah potensi hambatan terhadap hasil transplantasi yang berhasil. Tim multidisiplin akan menilai kebutuhan transplantasi paru-paru dan risiko komplikasi pascatransplantasi pasien akibat penggunaan imunosupresan, seperti risiko infeksi yang berpotensi mengancam jiwa. Skrining untuk disfungsi organ ekstra paru, kebugaran fisik, kesehatan mental, imunitas sistemik, dan kanker sangat penting. Penilaian spesifik terhadap arteri koroner dan serebral, fungsi ginjal, kesehatan tulang, fungsi esofagus, kapasitas psikososial, dan dukungan sosial sangat penting, sementara transparansi tetap dijaga untuk menghindari ketidakadilan dalam menentukan kesesuaian untuk transplantasi.

Beberapa faktor risiko lebih berbahaya daripada faktor risiko tunggal. Hambatan tradisional untuk transplantasi meliputi usia lanjut, obesitas, riwayat kanker, penyakit kritis, dan penyakit sistemik penyerta, tetapi faktor-faktor ini baru-baru ini dipertanyakan. Usia penerima transplantasi terus meningkat, dan pada tahun 2021, 34% penerima di Amerika Serikat akan berusia lebih dari 65 tahun, menunjukkan peningkatan penekanan pada usia biologis daripada usia kronologis. Sekarang, selain jarak berjalan kaki enam menit, seringkali terdapat penilaian frailty yang lebih formal, dengan fokus pada cadangan fisik dan respons yang diharapkan terhadap stresor. Frailty dikaitkan dengan luaran yang buruk setelah transplantasi paru-paru, dan frailty biasanya dikaitkan dengan komposisi tubuh. Metode untuk menghitung obesitas dan komposisi tubuh terus berkembang, dengan fokus yang lebih rendah pada IMT dan lebih pada kandungan lemak dan massa otot. Alat yang menjanjikan untuk mengukur faltering, oligomiosis, dan resiliensi sedang dikembangkan untuk memprediksi kemampuan pemulihan setelah transplantasi paru-paru dengan lebih baik. Dengan rehabilitasi paru praoperatif, komposisi tubuh dan debilisasi dapat dimodifikasi, sehingga meningkatkan luaran.

Dalam kasus penyakit kritis akut, menentukan tingkat kelemahan dan kemampuan untuk pulih merupakan tantangan tersendiri. Transplantasi pada pasien yang menerima ventilasi mekanis sebelumnya jarang dilakukan, tetapi kini semakin umum. Selain itu, penggunaan alat bantu hidup ekstrakorporeal sebagai perawatan transisi pra-transplantasi telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir. Kemajuan teknologi dan akses vaskular telah memungkinkan pasien yang sadar dan terpilih secara cermat yang menjalani alat bantu hidup ekstrakorporeal untuk berpartisipasi dalam prosedur persetujuan tindakan medis (informed consent) dan rehabilitasi fisik, serta mencapai hasil setelah transplantasi yang serupa dengan pasien yang tidak memerlukan alat bantu hidup ekstrakorporeal sebelum transplantasi.
Penyakit sistemik konkomitan sebelumnya dianggap sebagai kontraindikasi absolut, tetapi dampaknya terhadap luaran pascatransplantasi kini harus dievaluasi secara spesifik. Mengingat imunosupresi terkait transplantasi meningkatkan kemungkinan kekambuhan kanker, pedoman sebelumnya tentang keganasan yang sudah ada sebelumnya menekankan persyaratan bahwa pasien harus bebas kanker selama lima tahun sebelum dimasukkan ke dalam daftar tunggu transplantasi. Namun, seiring dengan semakin efektifnya terapi kanker, kini direkomendasikan untuk menilai kemungkinan kekambuhan kanker berdasarkan masing-masing pasien. Penyakit autoimun sistemik secara tradisional dianggap sebagai kontraindikasi, sebuah pandangan yang bermasalah karena penyakit paru lanjut cenderung membatasi harapan hidup pasien tersebut. Pedoman baru merekomendasikan bahwa transplantasi paru harus didahului dengan penilaian dan pengobatan penyakit yang lebih terarah untuk mengurangi manifestasi penyakit yang dapat berdampak buruk pada luaran, seperti masalah esofagus yang terkait dengan skleroderma.
Antibodi yang bersirkulasi terhadap subkelas HLA tertentu dapat membuat beberapa calon penerima alergi terhadap organ donor tertentu, sehingga mengakibatkan waktu tunggu yang lebih lama, penurunan kemungkinan transplantasi, penolakan organ akut, dan peningkatan risiko CLAD. Namun, beberapa transplantasi antara antibodi calon penerima dan jenis donor telah mencapai hasil yang serupa dengan rejimen desensitisasi praoperatif, termasuk pertukaran plasma, imunoglobulin intravena, dan terapi sel anti-B.

Pemilihan dan penerapan paru-paru donor
Donasi organ adalah tindakan altruistik. Memperoleh persetujuan donor dan menghormati otonomi mereka merupakan faktor etika terpenting. Paru-paru donor dapat rusak akibat trauma dada, CPR, aspirasi, emboli, cedera atau infeksi terkait ventilator, atau cedera neurogenik, sehingga banyak paru-paru donor tidak cocok untuk transplantasi. ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation)
Transplantasi Paru mendefinisikan kriteria donor yang diterima secara umum, yang bervariasi dari pusat transplantasi ke pusat transplantasi lainnya. Faktanya, sangat sedikit donor yang memenuhi kriteria "ideal" untuk donasi paru-paru (Gambar 2). Peningkatan pemanfaatan paru-paru donor telah dicapai melalui pelonggaran kriteria donor (yaitu, donor yang tidak memenuhi standar ideal konvensional), evaluasi yang cermat, perawatan donor aktif, dan evaluasi in vitro (Gambar 2). Riwayat merokok aktif oleh donor merupakan faktor risiko disfungsi cangkok primer pada penerima, tetapi risiko kematian akibat penggunaan organ tersebut terbatas dan harus ditimbang terhadap konsekuensi mortalitas dari penantian panjang untuk mendapatkan paru-paru donor dari seorang yang bukan perokok. Penggunaan paru-paru dari donor yang lebih tua (lebih dari 70 tahun) yang telah diseleksi secara ketat dan tidak memiliki faktor risiko lain dapat mencapai hasil kelangsungan hidup dan fungsi paru penerima yang serupa dengan donor yang lebih muda.

Perawatan yang tepat untuk donor multiorgan dan pertimbangan kemungkinan donasi paru-paru sangat penting untuk memastikan paru-paru donor memiliki kemungkinan tinggi untuk cocok untuk transplantasi. Meskipun hanya sedikit paru-paru yang saat ini tersedia memenuhi definisi tradisional paru-paru donor ideal, melonggarkan kriteria di luar kriteria tradisional ini dapat menghasilkan pemanfaatan organ yang sukses tanpa mengorbankan hasil. Metode standar pengawetan paru-paru membantu melindungi integritas organ sebelum ditanamkan ke penerima. Organ dapat diangkut ke fasilitas transplantasi dalam berbagai kondisi, seperti pengawetan kriostatik atau perfusi mekanis pada suhu hipotermia atau normal. Paru-paru yang dianggap tidak cocok untuk transplantasi segera dapat dievaluasi lebih lanjut secara objektif dan dapat diobati dengan perfusi paru in vitro (EVLP) atau diawetkan untuk jangka waktu yang lebih lama untuk mengatasi hambatan organisasi terhadap transplantasi. Jenis transplantasi paru-paru, prosedur, dan dukungan intraoperatif semuanya bergantung pada kebutuhan pasien dan pengalaman serta preferensi ahli bedah. Bagi calon penerima transplantasi paru-paru yang penyakitnya memburuk secara drastis saat menunggu transplantasi, dukungan hidup ekstrakorporeal dapat dipertimbangkan sebagai perawatan transisi pra-transplantasi. Komplikasi pascaoperasi dini dapat meliputi perdarahan, obstruksi jalan napas atau anastomosis vaskular, dan infeksi luka. Kerusakan saraf frenikus atau vagus di dada dapat menyebabkan komplikasi lain, yang masing-masing memengaruhi fungsi diafragma dan pengosongan lambung. Paru donor mungkin mengalami cedera paru akut dini setelah implantasi dan reperfusi, yaitu disfungsi cangkok primer. Klasifikasi dan penanganan tingkat keparahan disfungsi cangkok primer sangat penting, karena berkaitan dengan risiko tinggi kematian dini. Karena potensi kerusakan paru donor terjadi dalam beberapa jam setelah cedera otak awal, penanganan paru harus mencakup pengaturan ventilasi yang tepat, reekspansi alveolar, bronkoskopi, aspirasi, dan lavage (untuk pengambilan sampel kultur), manajemen cairan pasien, dan penyesuaian posisi dada. ABO adalah singkatan dari golongan darah A, B, AB, dan O, CVP adalah singkatan dari tekanan vena sentral, DCD adalah singkatan dari donor paru dari kematian jantung, ECMO adalah singkatan dari oksigenasi membran ekstrakorporeal, EVLW adalah singkatan dari cairan paru ekstravaskular, PaO2/FiO2 adalah singkatan dari rasio tekanan oksigen parsial arteri terhadap konsentrasi oksigen inhalasi, dan PEEP adalah singkatan dari tekanan akhir ekspirasi positif. PiCCO mewakili curah jantung dari bentuk gelombang indeks denyut nadi.
Di beberapa negara, penggunaan paru donor terkontrol (DCD) telah meningkat hingga 30-40% pada pasien dengan kematian jantung, dan tingkat penolakan organ akut, CLAD, dan kelangsungan hidup yang serupa telah tercapai. Secara tradisional, organ dari donor yang terinfeksi virus menular harus dihindari untuk transplantasi ke penerima yang tidak terinfeksi; Namun, dalam beberapa tahun terakhir, obat antivirus yang bekerja langsung melawan virus hepatitis C (HCV) telah memungkinkan paru donor positif-HCV untuk ditransplantasikan dengan aman ke penerima negatif-HCV. Demikian pula, paru donor positif human immunodeficiency virus (HIV) dapat ditransplantasikan ke penerima HIV-positif, dan paru donor positif virus hepatitis B (HBV) dapat ditransplantasikan ke penerima yang telah divaksinasi terhadap HBV dan mereka yang kebal. Ada laporan transplantasi paru dari donor yang aktif atau sebelumnya terinfeksi SARS-CoV-2. Kita memerlukan lebih banyak bukti untuk menentukan keamanan menginfeksi paru donor dengan virus menular untuk transplantasi.
Karena kompleksitas pengambilan banyak organ, menilai kualitas paru-paru donor menjadi tantangan. Penggunaan sistem perfusi paru in vitro untuk evaluasi memungkinkan penilaian fungsi paru donor yang lebih detail dan potensi perbaikannya sebelum digunakan (Gambar 2). Karena paru donor sangat rentan terhadap cedera, sistem perfusi paru in vitro menyediakan platform untuk pemberian terapi biologis spesifik guna memperbaiki paru donor yang rusak (Gambar 2). Dua uji coba acak telah menunjukkan bahwa perfusi paru donor pada suhu tubuh normal in vitro yang memenuhi kriteria konvensional adalah aman dan tim transplantasi dapat memperpanjang waktu preservasi dengan cara ini. Preservasi paru donor pada suhu hipotermia yang lebih tinggi (6 hingga 10°C) dibandingkan 0 hingga 4°C di atas es telah dilaporkan meningkatkan kesehatan mitokondria, mengurangi kerusakan, dan memperbaiki fungsi paru. Untuk transplantasi semi-selektif harian, preservasi semalam yang lebih lama telah dilaporkan mencapai luaran pascatransplantasi yang baik. Uji coba keamanan non-inferior berskala besar yang membandingkan pengawetan pada suhu 10°C dengan kriopreservasi standar saat ini sedang berlangsung (nomor registrasi NCT05898776 di ClinicalTrials.gov). Masyarakat semakin gencar mempromosikan pemulihan organ tepat waktu melalui pusat perawatan donor multi-organ dan meningkatkan fungsi organ melalui pusat perbaikan organ, sehingga organ dengan kualitas yang lebih baik dapat digunakan untuk transplantasi. Dampak perubahan ini dalam ekosistem transplantasi masih dikaji.
Untuk mempertahankan organ DCD yang terkendali, perfusi lokal suhu tubuh normal in situ melalui oksigenasi membran ekstrakorporeal (ECMO) dapat digunakan untuk menilai fungsi organ abdomen dan mendukung akuisisi serta preservasi langsung organ toraks, termasuk paru-paru. Pengalaman transplantasi paru-paru setelah perfusi lokal suhu tubuh normal di dada dan abdomen masih terbatas dan hasilnya beragam. Terdapat kekhawatiran bahwa prosedur ini dapat membahayakan donor yang telah meninggal dan melanggar prinsip-prinsip etika dasar pengambilan organ; oleh karena itu, perfusi lokal pada suhu tubuh normal belum diperbolehkan di banyak negara.

Kanker
Insiden kanker pada populasi setelah transplantasi paru-paru lebih tinggi daripada pada populasi umum, dan prognosisnya cenderung buruk, terhitung 17% dari kematian. Kanker paru-paru dan penyakit limfoproliferatif pasca-transplantasi (PTLD) adalah penyebab paling umum kematian terkait kanker. Imunosupresi jangka panjang, efek dari merokok sebelumnya, atau risiko penyakit paru-paru yang mendasari semuanya mengarah pada risiko berkembangnya kanker paru-paru pada paru-paru penerima paru-paru tunggal, tetapi dalam kasus yang jarang terjadi, kanker paru-paru subklinis yang ditularkan donor juga dapat terjadi pada paru-paru yang ditransplantasi. Kanker kulit non-melanoma adalah kanker yang paling umum di antara penerima transplantasi, sehingga pemantauan kanker kulit secara teratur sangat penting. PTLD sel-B yang disebabkan oleh virus Epstein-Barr merupakan penyebab penting penyakit dan kematian. Meskipun PTLD dapat sembuh dengan imunosupresi minimal, terapi target sel-B dengan rituximab, kemoterapi sistemik, atau keduanya biasanya diperlukan.
Kelangsungan hidup dan hasil jangka panjang
Kelangsungan hidup setelah transplantasi paru-paru tetap terbatas dibandingkan dengan transplantasi organ lainnya, dengan median 6,7 tahun, dan sedikit kemajuan telah dibuat dalam hasil jangka panjang pasien selama tiga dekade. Namun, banyak pasien mengalami peningkatan yang signifikan dalam kualitas hidup, status fisik, dan hasil lain yang dilaporkan pasien; Untuk melakukan penilaian yang lebih komprehensif tentang efek terapeutik transplantasi paru-paru, perlu untuk lebih memperhatikan hasil yang dilaporkan oleh pasien-pasien ini. Kebutuhan klinis penting yang belum terpenuhi adalah untuk mengatasi kematian penerima dari komplikasi fatal dari kegagalan cangkok yang tertunda atau imunosupresi yang berkepanjangan. Untuk penerima transplantasi paru-paru, perawatan jangka panjang yang aktif harus diberikan, yang memerlukan kerja sama tim untuk melindungi kesehatan penerima secara keseluruhan dengan memantau dan mempertahankan fungsi cangkok di satu sisi, meminimalkan efek samping dari imunosupresi dan mendukung kesehatan fisik dan mental penerima di sisi lain (Gambar 1).
Arah masa depan
Transplantasi paru-paru merupakan pengobatan yang telah berkembang pesat dalam waktu singkat, tetapi belum mencapai potensi penuhnya. Kekurangan paru-paru donor yang sesuai masih menjadi tantangan utama, dan metode baru untuk menilai dan merawat donor, merawat dan memperbaiki paru-paru donor, serta meningkatkan preservasi donor masih terus dikembangkan. Kebijakan alokasi organ perlu ditingkatkan dengan meningkatkan kesesuaian antara donor dan resipien untuk lebih meningkatkan manfaat bersih. Minat untuk mendiagnosis penolakan atau infeksi melalui diagnostik molekuler, khususnya dengan DNA bebas yang berasal dari donor, atau dalam memandu minimalisasi imunosupresi, semakin meningkat. Namun, kegunaan diagnostik ini sebagai pelengkap metode pemantauan cangkok klinis yang ada masih perlu ditentukan.
Bidang transplantasi paru telah berkembang melalui pembentukan konsorsium (misalnya, ClinicalTrials.gov nomor registrasi NCT04787822; https://lungtransplantconsortium.org). Cara kerja sama ini akan membantu dalam pencegahan dan pengobatan disfungsi cangkok primer, peramalan CLAD, diagnosis dini dan titik-titik internal (endotyping), serta penyempurnaan sindrom. Kemajuan yang lebih pesat telah dicapai dalam studi disfungsi cangkok primer, penolakan yang dimediasi antibodi, ALAD, dan mekanisme CLAD. Meminimalkan efek samping dan mengurangi risiko ALAD dan CLAD melalui terapi imunosupresif yang dipersonalisasi, serta mendefinisikan luaran yang berpusat pada pasien dan mengintegrasikannya ke dalam ukuran luaran, akan menjadi kunci untuk meningkatkan keberhasilan transplantasi paru jangka panjang.