berita

Keracunan timbal kronis merupakan faktor risiko signifikan bagi penyakit kardiovaskular pada orang dewasa dan gangguan kognitif pada anak-anak, serta dapat membahayakan bahkan pada kadar timbal yang sebelumnya dianggap aman. Pada tahun 2019, paparan timbal menyebabkan 5,5 juta kematian akibat penyakit kardiovaskular di seluruh dunia dan total penurunan 765 juta poin IQ pada anak-anak setiap tahunnya.
Paparan timbal terjadi hampir di mana-mana, termasuk pada cat bertimbal, bensin bertimbal, beberapa pipa air, keramik, kosmetik, wewangian, serta industri peleburan, produksi baterai, dan industri lainnya, jadi strategi tingkat populasi penting untuk menghilangkan keracunan timbal.

Keracunan timbal adalah penyakit kuno. Dioscorides, seorang dokter dan farmakologis Yunani di Roma kuno, menulis De
Materia Medica, karya terpenting di bidang farmakologi selama beberapa dekade, menggambarkan gejala keracunan timbal yang nyata hampir 2.000 tahun yang lalu. Orang dengan keracunan timbal yang nyata mengalami kelelahan, sakit kepala, mudah tersinggung, kram perut parah, dan sembelit. Ketika konsentrasi timbal dalam darah melebihi 800 μg/L, keracunan timbal akut dapat menyebabkan kejang, ensefalopati, dan kematian.
Keracunan timbal kronis telah diketahui lebih dari seabad yang lalu sebagai penyebab aterosklerosis dan asam urat "toksik timbal". Pada otopsi, 69 dari 107 pasien dengan asam urat akibat timbal mengalami "pengerasan dinding arteri dengan perubahan ateromatosa." Pada tahun 1912, William Osler
"Alkohol, timbal, dan asam urat berperan penting dalam patogenesis arteriosklerosis, meskipun cara kerjanya belum dipahami dengan baik," tulis Osler. Garis timbal (endapan timbal sulfida berwarna biru halus di sepanjang tepi gusi) merupakan ciri khas keracunan timbal kronis pada orang dewasa.
Pada tahun 1924, New Jersey, Philadelphia, dan New York City melarang penjualan bensin bertimbal setelah 80 persen pekerja yang memproduksi timbal tetraetil di Standard Oil di New Jersey ditemukan mengalami keracunan timbal, beberapa di antaranya meninggal. Pada tanggal 20 Mei 1925, Hugh Cumming, ahli bedah umum Amerika Serikat, mengumpulkan para ilmuwan dan perwakilan industri untuk menentukan apakah aman untuk menambahkan timbal tetraetil ke bensin. Yandell Henderson, seorang ahli fisiologi dan pakar dalam perang kimia, memperingatkan bahwa "penambahan timbal tetraetil secara perlahan akan memaparkan populasi besar pada keracunan timbal dan pengerasan arteri". Robert Kehoe, kepala petugas medis Ethyl Corporation, percaya bahwa lembaga pemerintah tidak boleh melarang timbal tetraetil dari mobil sampai terbukti beracun. "Pertanyaannya bukanlah apakah timbal berbahaya, tetapi apakah konsentrasi timbal tertentu berbahaya," kata Kehoe.
Meskipun penambangan timbal telah berlangsung selama 6.000 tahun, pengolahan timbal meningkat drastis pada abad ke-20. Timbal adalah logam yang lunak dan tahan lama yang digunakan untuk mencegah bahan bakar terbakar terlalu cepat, mengurangi "ketukan mesin" pada mobil, mengangkut air minum, menyolder kaleng makanan, membuat cat berkilau lebih lama, dan membunuh serangga. Sayangnya, sebagian besar timbal yang digunakan untuk tujuan ini berakhir di tubuh manusia. Pada puncak epidemi keracunan timbal di Amerika Serikat, ratusan anak dirawat di rumah sakit setiap musim panas karena ensefalopati timbal, dan seperempatnya meninggal.
Manusia saat ini terpapar timbal pada tingkat yang jauh di atas tingkat alami. Pada tahun 1960-an, ahli geokimia Clair Patterson, yang menggunakan isotop timbal untuk memperkirakan usia Bumi sebesar 4,5 miliar tahun,
Patterson menemukan bahwa penambangan, peleburan, dan emisi kendaraan bermotor menghasilkan endapan timbal di atmosfer 1.000 kali lebih tinggi daripada kadar alami dalam sampel inti gletser. Patterson juga menemukan bahwa konsentrasi timbal dalam tulang orang-orang di negara-negara industri 1.000 kali lebih tinggi daripada orang-orang yang hidup di masa pra-industri.
Paparan timbal telah menurun lebih dari 95% sejak tahun 1970-an, tetapi generasi saat ini masih membawa timbal 10-100 kali lebih banyak daripada orang yang hidup di masa pra-industri.
Dengan beberapa pengecualian, seperti timbal dalam bahan bakar dan amunisi penerbangan serta baterai timbal-asam untuk kendaraan bermotor, timbal tidak lagi digunakan di Amerika Serikat dan Eropa. Banyak dokter percaya bahwa masalah keracunan timbal sudah berlalu. Namun, cat bertimbal di rumah-rumah tua, bensin bertimbal yang mengendap di tanah, timbal yang terlarut dari pipa air, dan emisi dari pabrik industri serta insinerator, semuanya berkontribusi terhadap paparan timbal. Di banyak negara, timbal dipancarkan dari peleburan logam, produksi baterai, dan limbah elektronik, dan sering ditemukan dalam cat, keramik, kosmetik, dan wewangian. Penelitian menegaskan bahwa keracunan timbal tingkat rendah kronis merupakan faktor risiko penyakit kardiovaskular pada orang dewasa dan gangguan kognitif pada anak-anak, bahkan pada tingkat yang sebelumnya dianggap aman atau tidak berbahaya. Artikel ini akan merangkum dampak keracunan timbal tingkat rendah kronis.

Paparan, penyerapan dan beban internal
Konsumsi dan inhalasi oral merupakan jalur utama paparan timbal. Bayi dengan pertumbuhan dan perkembangan yang cepat dapat dengan mudah menyerap timbal, dan defisiensi zat besi atau defisiensi kalsium dapat meningkatkan penyerapan timbal. Kalsium, zat besi, dan seng yang menyerupai timbal memasuki sel melalui saluran kalsium dan transporter logam seperti transporter logam divalen 1 [DMT1]. Orang dengan polimorfisme genetik yang meningkatkan penyerapan zat besi atau kalsium, seperti yang menyebabkan hemokromatosis, mengalami peningkatan penyerapan timbal.
Setelah diserap, 95% timbal residu dalam tubuh orang dewasa disimpan di tulang; 70% timbal residu dalam tubuh anak-anak disimpan di tulang. Sekitar 1% dari total timbal dalam tubuh manusia bersirkulasi dalam darah. 99% timbal dalam darah terdapat dalam sel darah merah. Konsentrasi timbal dalam darah lengkap (timbal yang baru diserap dan timbal yang dimobilisasi kembali dari tulang) merupakan biomarker tingkat paparan yang paling umum digunakan. Faktor-faktor yang mengubah metabolisme tulang, seperti menopause dan hipertiroidisme, dapat melepaskan timbal yang tersimpan di tulang, menyebabkan lonjakan kadar timbal dalam darah.
Pada tahun 1975, ketika timbal masih ditambahkan ke dalam bensin, Pat Barry melakukan studi otopsi terhadap 129 orang Inggris dan mengukur total kadar timbal mereka. Rata-rata kadar timbal dalam tubuh pria adalah 165 mg, setara dengan berat klip kertas. Kadar timbal dalam tubuh pria yang mengalami keracunan timbal adalah 566 mg, hanya tiga kali lipat rata-rata kadar timbal dalam tubuh seluruh sampel pria. Sebagai perbandingan, rata-rata kadar timbal dalam tubuh wanita adalah 104 mg. Pada pria dan wanita, konsentrasi timbal tertinggi dalam jaringan lunak terdapat di aorta, sementara pada pria, konsentrasi timbal lebih tinggi pada plak aterosklerotik.
Beberapa populasi memiliki risiko keracunan timbal yang lebih tinggi dibandingkan dengan populasi umum. Bayi dan anak kecil memiliki risiko lebih besar menelan timbal karena perilaku oral mereka yang tidak makan, dan mereka lebih mungkin menyerap timbal daripada anak-anak yang lebih tua dan orang dewasa. Anak-anak kecil yang tinggal di rumah-rumah yang tidak terawat yang dibangun sebelum tahun 1960 berisiko keracunan timbal dari menelan serpihan cat dan debu rumah yang terkontaminasi timbal. Orang-orang yang minum air keran dari pipa yang terkontaminasi timbal atau tinggal di dekat bandara atau tempat-tempat lain yang terkontaminasi timbal juga berisiko lebih tinggi mengalami keracunan timbal tingkat rendah. Di Amerika Serikat, konsentrasi timbal di udara secara signifikan lebih tinggi di komunitas yang tersegregasi daripada di komunitas yang terintegrasi. Pekerja di industri peleburan, daur ulang baterai dan konstruksi, serta mereka yang menggunakan senjata api atau memiliki pecahan peluru di tubuh mereka, juga berisiko lebih tinggi mengalami keracunan timbal.
Timbal adalah zat kimia beracun pertama yang diukur dalam Survei Pemeriksaan Kesehatan dan Gizi Nasional (NHANES). Pada awal penghapusan bensin bertimbal, kadar timbal dalam darah anjlok dari 150 μg/L pada tahun 1976 menjadi 90 μg/L pada tahun 1980.
μg/L, sebuah angka simbolis. Kadar timbal dalam darah yang dianggap berpotensi berbahaya telah diturunkan beberapa kali. Pada tahun 2012, Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC) mengumumkan bahwa kadar timbal yang aman dalam darah anak-anak belum ditetapkan. CDC menurunkan standar kadar timbal dalam darah berlebih pada anak-anak – yang sering digunakan untuk menunjukkan perlunya tindakan untuk mengurangi paparan timbal – dari 100 μg/L menjadi 50 μg/L pada tahun 2012, dan menjadi 35 μg/L pada tahun 2021. Penurunan standar kadar timbal dalam darah berlebih ini memengaruhi keputusan kami untuk menggunakan μg/L sebagai satuan pengukuran kadar timbal dalam darah, alih-alih μg/dL yang lebih umum digunakan, yang mencerminkan banyaknya bukti toksisitas timbal pada kadar yang lebih rendah.

Kematian, penyakit dan kecacatan
“Timbal berpotensi beracun di mana saja, dan timbal ada di mana-mana,” tulis Paul Mushak dan Annemarie F. Crocetti, keduanya anggota Dewan Kualitas Udara Nasional yang ditunjuk oleh Presiden Jimmy Carter, dalam sebuah laporan kepada Kongres pada tahun 1988. Kemampuan untuk mengukur kadar timbal dalam darah, gigi, dan tulang mengungkapkan berbagai masalah medis yang terkait dengan keracunan timbal kronis tingkat rendah pada tingkat yang umum ditemukan dalam tubuh manusia. Keracunan timbal tingkat rendah merupakan faktor risiko kelahiran prematur, serta gangguan kognitif dan gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas (ADHD), peningkatan tekanan darah, dan penurunan variabilitas detak jantung pada anak-anak. Pada orang dewasa, keracunan timbal tingkat rendah merupakan faktor risiko gagal ginjal kronis, hipertensi, dan penyakit kardiovaskular.

Pertumbuhan dan perkembangan saraf
Pada konsentrasi timbal yang umum ditemukan pada ibu hamil, paparan timbal merupakan faktor risiko kelahiran prematur. Dalam kohort kelahiran prospektif di Kanada, peningkatan kadar timbal darah ibu sebesar 10 μg/L dikaitkan dengan peningkatan risiko kelahiran prematur spontan sebesar 70%. Bagi ibu hamil dengan kadar vitamin D serum di bawah 50 mmol/L dan kadar timbal darah meningkat sebesar 10 μg/L, risiko kelahiran prematur spontan meningkat hingga tiga kali lipat.
Dalam studi penting sebelumnya terhadap anak-anak dengan tanda-tanda klinis keracunan timbal, Needleman dkk. menemukan bahwa anak-anak dengan kadar timbal yang lebih tinggi lebih mungkin mengalami defisit neuropsikologis dibandingkan anak-anak dengan kadar timbal yang lebih rendah. Dan lebih mungkin dinilai buruk oleh guru dalam hal-hal seperti gangguan konsentrasi, keterampilan berorganisasi, impulsivitas, dan sifat-sifat perilaku lainnya. Sepuluh tahun kemudian, anak-anak dalam kelompok dengan kadar timbal dentin yang lebih tinggi memiliki kemungkinan 5,8 kali lebih besar untuk mengalami disleksia dan 7,4 kali lebih besar untuk putus sekolah dibandingkan anak-anak dalam kelompok dengan kadar timbal yang lebih rendah.
Rasio penurunan kognitif terhadap peningkatan kadar timbal lebih tinggi pada anak-anak dengan kadar timbal rendah. Dalam analisis gabungan terhadap tujuh kohort prospektif, peningkatan kadar timbal darah dari 10 μg/L menjadi 300 μg/L dikaitkan dengan penurunan IQ anak sebesar 9 poin, tetapi penurunan terbesar (penurunan 6 poin) terjadi ketika kadar timbal darah pertama kali meningkat sebesar 100 μg/L. Kurva dosis-respons serupa untuk penurunan kognitif yang terkait dengan kadar timbal yang terukur dalam tulang dan plasma.

Paparan timbal merupakan faktor risiko gangguan perilaku seperti ADHD. Dalam sebuah studi representatif nasional di AS terhadap anak-anak usia 8 hingga 15 tahun, anak-anak dengan kadar timbal darah lebih dari 13 μg/L dua kali lebih mungkin mengalami ADHD dibandingkan mereka yang kadar timbal darahnya berada pada kuintil terbawah. Pada anak-anak ini, sekitar 1 dari 5 kasus ADHD dapat dikaitkan dengan paparan timbal.

Paparan timbal pada masa kanak-kanak merupakan faktor risiko perilaku antisosial, termasuk perilaku yang berkaitan dengan gangguan perilaku, kenakalan remaja, dan perilaku kriminal. Dalam sebuah meta-analisis terhadap 16 studi, kadar timbal dalam darah yang tinggi secara konsisten dikaitkan dengan gangguan perilaku pada anak-anak. Dalam dua studi kohort prospektif, kadar timbal dalam darah atau timbal dentin yang lebih tinggi pada masa kanak-kanak dikaitkan dengan tingkat kenakalan remaja dan penangkapan yang lebih tinggi pada masa dewasa muda.
Paparan timbal yang lebih tinggi pada masa kanak-kanak dikaitkan dengan penurunan volume otak (kemungkinan karena berkurangnya ukuran neuron dan percabangan dendrit), dan penurunan volume otak ini berlanjut hingga dewasa. Dalam sebuah studi yang melibatkan orang dewasa yang lebih tua, kadar timbal yang lebih tinggi dalam darah atau tulang secara prospektif dikaitkan dengan percepatan penurunan kognitif, terutama pada mereka yang membawa alel APOE4. Paparan timbal pada masa kanak-kanak dini dapat menjadi faktor risiko perkembangan penyakit Alzheimer stadium lanjut, tetapi buktinya masih belum jelas.

Nefropati
Paparan timbal merupakan faktor risiko penyakit ginjal kronis. Efek nefrotoksik timbal termanifestasi dalam badan inklusi intranuklear tubulus ginjal proksimal, fibrosis interstisial tubulus, dan gagal ginjal kronis. Di antara mereka yang berpartisipasi dalam survei NHANES antara tahun 1999 dan 2006, orang dewasa dengan kadar timbal darah di atas 24 μg/L memiliki kemungkinan 56% lebih tinggi mengalami penurunan laju filtrasi glomerulus (<60 mL/[menit·1,73 m²]) dibandingkan mereka yang kadar timbal darahnya di bawah 11 μg/L. Dalam sebuah studi kohort prospektif, orang dengan kadar timbal darah di atas 33 μg/L memiliki risiko 49 persen lebih tinggi terkena penyakit ginjal kronis dibandingkan mereka yang kadar timbal darahnya lebih rendah.

Penyakit kardiovaskular
Perubahan seluler akibat timbal merupakan ciri khas tekanan darah tinggi dan aterosklerosis. Dalam studi laboratorium, paparan timbal dalam kadar rendah kronis meningkatkan stres oksidatif, menurunkan kadar oksida nitrat bioaktif, dan memicu vasokonstriksi dengan mengaktifkan protein kinase C, yang menyebabkan hipertensi persisten. Paparan timbal menonaktifkan oksida nitrat, meningkatkan pembentukan hidrogen peroksida, menghambat perbaikan endotel, mengganggu angiogenesis, memicu trombosis, dan menyebabkan aterosklerosis (Gambar 2).
Sebuah studi in vitro menunjukkan bahwa sel endotel yang dikultur dalam lingkungan dengan konsentrasi timbal 0,14 hingga 8,2 μg/L selama 72 jam menyebabkan kerusakan membran sel (robekan kecil atau perforasi yang diamati dengan mikroskop elektron pemindaian). Studi ini memberikan bukti ultrastruktural bahwa timbal yang baru diserap atau timbal yang kembali masuk ke dalam darah dari tulang dapat menyebabkan disfungsi endotel, yang merupakan perubahan paling awal yang terdeteksi dalam perjalanan alami lesi aterosklerotik. Dalam analisis potong lintang terhadap sampel representatif orang dewasa dengan kadar timbal darah rata-rata 27 μg/L dan tanpa riwayat penyakit kardiovaskular, kadar timbal dalam darah meningkat sebesar 10%.
Pada μg, rasio peluang untuk kalsifikasi arteri koroner yang parah (yaitu, skor Agatston >400 dengan rentang skor 0[0 menunjukkan tidak ada kalsifikasi] dan skor yang lebih tinggi menunjukkan rentang kalsifikasi yang lebih besar) adalah 1,24 (interval kepercayaan 95% 1,01 hingga 1,53).
Paparan timbal merupakan faktor risiko utama kematian akibat penyakit kardiovaskular. Antara tahun 1988 dan 1994, 14.000 orang dewasa Amerika berpartisipasi dalam survei NHANES dan dipantau selama 19 tahun, dengan 4.422 orang meninggal. Satu dari lima orang meninggal karena penyakit jantung koroner. Setelah disesuaikan dengan faktor risiko lainnya, peningkatan kadar timbal dalam darah dari persentil ke-10 ke persentil ke-90 dikaitkan dengan peningkatan dua kali lipat risiko kematian akibat penyakit jantung koroner. Risiko penyakit kardiovaskular dan kematian akibat penyakit jantung koroner meningkat tajam ketika kadar timbal di bawah 50 μg/L, tanpa ambang batas yang jelas (Gambar 3B dan 3C). Para peneliti meyakini bahwa seperempat juta kematian kardiovaskular dini setiap tahun disebabkan oleh keracunan timbal kronis tingkat rendah. Dari jumlah tersebut, 185.000 orang meninggal karena penyakit jantung koroner.
Paparan timbal mungkin menjadi salah satu alasan mengapa kematian akibat penyakit jantung koroner pertama kali meningkat dan kemudian menurun pada abad terakhir. Di Amerika Serikat, angka kematian akibat penyakit jantung koroner meningkat tajam pada paruh pertama abad ke-20, mencapai puncaknya pada tahun 1968, dan kemudian terus menurun. Angka tersebut kini 70 persen di bawah puncaknya pada tahun 1968. Paparan timbal pada bensin bertimbal dikaitkan dengan penurunan mortalitas akibat penyakit jantung koroner (Gambar 4). Di antara mereka yang berpartisipasi dalam survei NHANES, yang diikuti hingga delapan tahun antara tahun 1988-1994 dan 1999-2004, 25% dari total penurunan insiden penyakit jantung koroner disebabkan oleh penurunan kadar timbal dalam darah.

Pada tahun-tahun awal penghapusan bensin bertimbal, kejadian tekanan darah tinggi di Amerika Serikat menurun tajam. Antara tahun 1976 dan 1980, 32 persen orang dewasa Amerika memiliki tekanan darah tinggi. Pada tahun 1988-1992, proporsinya hanya 20%. Faktor-faktor yang biasa (merokok, obat tekanan darah, obesitas, dan bahkan ukuran manset yang lebih besar yang digunakan untuk mengukur tekanan darah pada orang obesitas) tidak menjelaskan penurunan tekanan darah. Namun, kadar timbal darah median di Amerika Serikat turun dari 130 μg/L pada tahun 1976 menjadi 30 μg/L pada tahun 1994, yang menunjukkan bahwa penurunan paparan timbal adalah salah satu alasan penurunan tekanan darah. Dalam Studi Keluarga Jantung Kuat, yang mencakup kohort Indian Amerika, kadar timbal darah menurun ≥9 μg/L dan tekanan darah sistolik menurun rata-rata 7,1 mm Hg (nilai yang disesuaikan).
Masih banyak pertanyaan yang belum terjawab mengenai dampak paparan timbal terhadap penyakit kardiovaskular. Durasi paparan yang diperlukan untuk menyebabkan hipertensi atau penyakit kardiovaskular belum sepenuhnya dipahami, tetapi paparan timbal kumulatif jangka panjang yang diukur dalam tulang tampaknya memiliki daya prediksi yang lebih kuat daripada paparan jangka pendek yang diukur dalam darah. Namun, mengurangi paparan timbal tampaknya mengurangi tekanan darah dan risiko kematian akibat penyakit kardiovaskular dalam 1 hingga 2 tahun. Setahun setelah pelarangan bahan bakar bertimbal dari balap NASCAR, masyarakat di dekat lintasan balap memiliki tingkat kematian akibat penyakit jantung koroner yang jauh lebih rendah dibandingkan dengan masyarakat yang lebih terpencil. Terakhir, perlu dipelajari dampak kardiovaskular jangka panjang pada orang yang terpapar kadar timbal di bawah 10 μg/L.
Berkurangnya paparan bahan kimia beracun lainnya juga berkontribusi pada penurunan penyakit jantung koroner. Penghapusan bensin bertimbal secara bertahap dari tahun 1980 hingga 2000 mengurangi partikel materi di 51 wilayah metropolitan, yang menghasilkan peningkatan harapan hidup sebesar 15 persen. Jumlah orang yang merokok pun semakin berkurang. Pada tahun 1970, sekitar 37 persen orang dewasa Amerika merokok; pada tahun 1990, hanya 25 persen orang Amerika yang merokok. Perokok memiliki kadar timbal dalam darah yang jauh lebih tinggi daripada bukan perokok. Sulit untuk memisahkan dampak polusi udara, asap tembakau, dan timbal terhadap penyakit jantung koroner, baik di masa lalu maupun saat ini.
Penyakit jantung koroner merupakan penyebab kematian utama di seluruh dunia. Lebih dari selusin penelitian telah menunjukkan bahwa paparan timbal merupakan faktor risiko utama dan seringkali terabaikan untuk kematian akibat penyakit jantung koroner. Dalam sebuah meta-analisis, Chowdhury dkk. menemukan bahwa kadar timbal dalam darah yang tinggi merupakan faktor risiko penting untuk penyakit jantung koroner. Dalam delapan studi prospektif (dengan total 91.779 partisipan), orang dengan konsentrasi timbal dalam darah di kuintil tertinggi memiliki risiko 85% lebih tinggi mengalami infark miokard non-fatal, operasi bypass, atau kematian akibat penyakit jantung koroner dibandingkan mereka yang berada di kuintil terendah. Pada tahun 2013, Badan Perlindungan Lingkungan (EPA)
Badan Perlindungan menyimpulkan bahwa paparan timbal merupakan faktor risiko penyakit jantung koroner; Satu dekade kemudian, Asosiasi Jantung Amerika mendukung kesimpulan tersebut.