berita

Terapi sel T reseptor antigen kimerik (CAR) telah menjadi pengobatan penting untuk keganasan hematologi rekuren atau refrakter. Saat ini, terdapat enam produk auto-CAR T yang telah disetujui untuk dipasarkan di Amerika Serikat, sementara terdapat empat produk CAR-T yang terdaftar di Tiongkok. Selain itu, berbagai produk CAR-T autologus dan alogenik sedang dikembangkan. Perusahaan farmasi dengan produk generasi terbaru ini berupaya meningkatkan efikasi dan keamanan terapi yang ada untuk keganasan hematologi sekaligus menargetkan tumor padat. Sel T CAR juga sedang dikembangkan untuk mengobati penyakit non-ganas seperti penyakit autoimun.

Biaya CAR T tinggi (saat ini, biaya CAR T/CAR di Amerika Serikat berkisar antara 370.000 hingga 530.000 dolar AS, dan produk CAR-T termurah di Tiongkok adalah 999.000 yuan/mobil). Selain itu, tingginya insiden reaksi toksik berat (terutama sindrom neurotoksik terkait sel imunoefektor [ICANS] dan sindrom pelepasan sitokin [CRS] tingkat 3/4) telah menjadi hambatan utama bagi masyarakat berpenghasilan rendah dan menengah untuk menerima terapi sel CAR T.

Baru-baru ini, Institut Teknologi India Mumbai dan Rumah Sakit Mumbai Tata Memorial bekerja sama mengembangkan produk CD19 CAR T humanisasi baru (NexCAR19), kemanjurannya serupa dengan produk yang sudah ada, tetapi keamanannya lebih baik, yang terpenting adalah biayanya hanya sepersepuluh dari produk serupa di Amerika Serikat.

Seperti empat dari enam terapi CAR T yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA), NexCAR19 juga menargetkan CD19. Namun, dalam produk yang disetujui secara komersial di Amerika Serikat, fragmen antibodi di ujung CAR biasanya berasal dari tikus, yang membatasi persistensinya karena sistem kekebalan tubuh mengenalinya sebagai benda asing dan akhirnya membersihkannya. NexCAR19 menambahkan protein manusia ke ujung antibodi tikus.

Studi laboratorium telah menunjukkan bahwa aktivitas antitumor CAR "humanisasi" sebanding dengan CAR turunan murine, tetapi dengan tingkat produksi sitokin terinduksi yang lebih rendah. Hasilnya, pasien memiliki risiko lebih rendah terkena CRS berat setelah menerima terapi CAR T, yang berarti keamanannya meningkat.

Untuk menekan biaya, tim peneliti NexCAR19 mengembangkan, menguji, dan memproduksi produk sepenuhnya di India, di mana biaya tenaga kerja lebih murah daripada di negara-negara berpenghasilan tinggi.
Untuk memasukkan CAR ke dalam sel T, para peneliti biasanya menggunakan lentivirus, tetapi lentivirus mahal. Di Amerika Serikat, membeli vektor lentivirus yang cukup untuk uji coba 50 orang bisa menghabiskan biaya $800.000. Para ilmuwan di perusahaan pengembang NexCAR19 menciptakan sendiri wahana penghantar gen tersebut, sehingga mengurangi biaya secara drastis. Selain itu, tim peneliti India telah menemukan cara yang lebih murah untuk memproduksi sel rekayasa secara massal, menghindari penggunaan mesin otomatis yang mahal. NexCAR19 saat ini berharga sekitar $48.000 per unit, atau sepersepuluh dari harga produk sejenisnya di AS. Menurut pimpinan perusahaan yang mengembangkan NexCAR19, biaya produk ini diperkirakan akan semakin rendah di masa mendatang.

Terakhir, peningkatan keamanan perawatan ini dibandingkan dengan produk lain yang disetujui FDA berarti bahwa sebagian besar pasien tidak perlu pulih di unit perawatan intensif setelah menerima perawatan, sehingga semakin mengurangi biaya bagi pasien.

Hasmukh Jain, seorang ahli onkologi medis di Tata Memorial Centre di Mumbai, melaporkan analisis data gabungan uji coba Fase 1 dan Fase 2 NexCAR19 pada pertemuan tahunan American Society of Hematology (ASH) 2023.
Uji coba Fase 1 (n=10) merupakan uji coba satu pusat yang dirancang untuk menguji keamanan dosis sel T CAR 1×107 hingga 5×109 pada pasien dengan limfoma sel B besar difus (DLBCL r/r), limfoma folikular transformasi (tFL), dan limfoma sel B besar mediastinum primer (PMBCL) yang kambuh/refrakter. Uji coba Fase 2 (n=50) merupakan studi multisenter lengan tunggal yang mengikutsertakan pasien berusia ≥15 tahun dengan keganasan sel B r/r, termasuk limfoma sel B agresif dan okultisme, serta leukemia limfoblastik akut. Pasien diberikan NexCAR19 dua hari setelah menerima fludarabin plus siklofosfamid. Dosis target adalah ≥5×107/kg sel T CAR. Titik akhir primer adalah tingkat respons objektif (ORR), dan titik akhir sekunder mencakup durasi respons, kejadian buruk, kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS), dan kelangsungan hidup keseluruhan (OS).
Sebanyak 47 pasien diobati dengan NexCAR19, 43 di antaranya menerima dosis target. Sebanyak 33/43 (78%) pasien menyelesaikan penilaian pasca-infus 28 hari. ORR adalah 70% (23/33), dengan 58% (19/33) di antaranya mencapai respons lengkap (CR). Pada kohort limfoma, ORR adalah 71% (17/24) dan CR adalah 54% (13/24). Pada kohort leukemia, tingkat CR adalah 66% (6/9, MRD-negatif pada 5 kasus). Median waktu tindak lanjut untuk pasien yang dapat dievaluasi adalah 57 hari (21 hingga 453 hari). Pada tindak lanjut 3 dan 12 bulan, kesembilan pasien dan tiga perempat pasien mempertahankan remisi.
Tidak ada kematian terkait pengobatan. Tidak ada pasien yang memiliki tingkat ICANS. 22/33 (66%) pasien mengembangkan CRS (61% grade 1/2 dan 6% grade 3/4). Khususnya, tidak ada CRS di atas grade 3 yang hadir dalam kelompok limfoma. Sitopenia grade 3/4 hadir dalam semua kasus. Durasi rata-rata neutropenia adalah 7 hari. Pada hari ke-28, neutropenia grade 3/4 diamati pada 11/33 pasien (33%) dan trombositopenia grade 3/4 diamati pada 7/33 pasien (21%). Hanya 1 pasien (3%) yang memerlukan masuk ke unit perawatan intensif, 2 pasien (6%) memerlukan dukungan vasopresor, 18 pasien (55%) menerima tolumab, dengan median 1 (1-4) dan 5 pasien (15%) menerima glukokortikoid. Lama rawat inap rata-rata adalah 8 hari (7-19 hari).
Analisis data yang komprehensif ini menunjukkan bahwa NexCAR19 memiliki profil efikasi dan keamanan yang baik pada keganasan sel B r/r. Obat ini tidak memiliki ICANS, durasi sitopenia yang lebih pendek, dan insiden CRS derajat 3/4 yang lebih rendah, menjadikannya salah satu produk terapi sel T CAR CD19 teraman. Obat ini membantu meningkatkan kemudahan penggunaan terapi sel T CAR pada berbagai penyakit.
Pada ASH 2023, penulis lain melaporkan penggunaan sumber daya medis dalam uji coba fase 1/2 dan biaya yang terkait dengan pengobatan NexCAR19. Perkiraan biaya produksi NexCAR19 untuk 300 pasien per tahun dalam model produksi yang tersebar secara regional adalah sekitar $15.000 per pasien. Di rumah sakit akademik, biaya rata-rata manajemen klinis (hingga tindak lanjut terakhir) per pasien adalah sekitar $4.400 (sekitar $4.000 untuk limfoma dan $5.565 untuk B-ALL). Hanya sekitar 14 persen dari biaya ini yang digunakan untuk rawat inap.