berita

Kanker paru non-sel kecil (KKPNBS) menyumbang sekitar 80%-85% dari total kasus kanker paru, dan reseksi bedah merupakan cara paling efektif untuk pengobatan radikal KKPNB dini. Namun, dengan hanya 15% penurunan angka kekambuhan dan 5% peningkatan angka harapan hidup 5 tahun setelah kemoterapi perioperatif, masih terdapat kebutuhan klinis yang sangat besar dan belum terpenuhi.

Imunoterapi perioperatif untuk NSCLC merupakan topik penelitian baru yang sedang marak beberapa tahun ini, dan hasil sejumlah uji coba terkontrol acak fase 3 telah menetapkan posisi penting imunoterapi perioperatif.

Imunoterapi untuk pasien kanker paru non-sel kecil (NSCLC) stadium awal yang dapat dioperasi telah mengalami kemajuan yang signifikan dalam beberapa tahun terakhir, dan strategi pengobatan ini tidak hanya memperpanjang kelangsungan hidup pasien, tetapi juga meningkatkan kualitas hidup, menyediakan suplemen yang efektif untuk pembedahan tradisional.

Tergantung pada kapan imunoterapi diberikan, ada tiga pola utama imunoterapi dalam pengobatan NSCLC stadium awal yang dapat dioperasi:

1. Imunoterapi neoadjuvan saja: Imunoterapi dilakukan sebelum operasi untuk memperkecil ukuran tumor dan mengurangi risiko kekambuhan. Studi CheckMate 816 [1] menunjukkan bahwa imunoterapi yang dikombinasikan dengan kemoterapi secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup bebas kejadian (EFS) pada fase neoadjuvan dibandingkan dengan kemoterapi saja. Selain itu, imunoterapi neoadjuvan juga dapat mengurangi tingkat kekambuhan sekaligus meningkatkan tingkat respons lengkap patologis (pCR) pasien, sehingga mengurangi kemungkinan kekambuhan pascaoperasi.
2. Imunoterapi perioperatif (neoadjuvant + adjuvant) : Dalam mode ini, imunoterapi diberikan sebelum dan sesudah pembedahan untuk memaksimalkan efek antitumornya dan selanjutnya menghilangkan lesi residu minimal setelah pembedahan. Tujuan inti dari model perawatan ini adalah untuk meningkatkan kelangsungan hidup jangka panjang dan tingkat penyembuhan bagi pasien tumor dengan menggabungkan imunoterapi pada tahap neoadjuvant (pra-operasi) dan adjuvant (pasca-operasi). Keykeynote 671 merupakan representatif dari model ini [2]. Sebagai satu-satunya uji coba terkontrol acak (RCT) dengan titik akhir EFS dan OS positif, uji coba ini mengevaluasi efikasi palizumab yang dikombinasikan dengan kemoterapi pada pasien NSCLC stadium Ⅱ, ⅢA, dan ⅢB (N2) yang dapat direseksi perioperatif. Dibandingkan dengan kemoterapi saja, pembrolizumab yang dikombinasikan dengan kemoterapi memperpanjang median EFS hingga 2,5 tahun dan mengurangi risiko perkembangan penyakit, kekambuhan, atau kematian hingga 41%; KEYNOTE-671 juga merupakan studi imunoterapi pertama yang menunjukkan manfaat kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS) pada NSCLC yang dapat direseksi, dengan penurunan risiko kematian sebesar 28% (HR, 0,72), sebuah tonggak sejarah dalam imunoterapi neoadjuvant dan adjuvant untuk NSCLC tahap awal yang dapat dioperasi.

3. Imunoterapi adjuvan saja: Dalam mode ini, pasien tidak menerima pengobatan sebelum operasi, dan imunodrug digunakan setelah operasi untuk mencegah kekambuhan tumor residual, yang cocok untuk pasien dengan risiko kekambuhan tinggi. Studi IMpower010 mengevaluasi efikasi attilizumab adjuvan pascaoperasi versus terapi suportif optimal pada pasien dengan NSCLC stadium IB hingga IIIA (AJCC edisi ke-7) yang telah direseksi lengkap [3]. Hasil penelitian menunjukkan bahwa terapi tambahan dengan attilizumab secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS) pada pasien PD-L1 positif pada stadium ⅱ hingga ⅢA. Selain itu, studi KEYNOTE-091/PEARLS mengevaluasi efek pembrolizumab sebagai terapi tambahan pada pasien NSCLC stadium IB hingga IIIA yang telah direseksi lengkap [4]. Pabolizumab mengalami perpanjangan signifikan pada keseluruhan populasi (HR, 0,76), dengan median DFS 53,6 bulan pada kelompok Pabolizumab dan 42 bulan pada kelompok plasebo. Pada subkelompok pasien dengan skor proporsi tumor (TPS) PD-L1 ≥50%, meskipun DFS memanjang pada kelompok Pabolizumab, perbedaan antara kedua kelompok tidak signifikan secara statistik karena ukuran sampel yang relatif kecil, dan diperlukan tindak lanjut yang lebih lama untuk mengonfirmasi.

Berdasarkan apakah imunoterapi dikombinasikan dengan obat lain atau tindakan terapeutik dan mode kombinasinya, program imunoterapi neoadjuvan dan imunoterapi adjuvan dapat dibagi menjadi tiga mode utama berikut:

1. Imunoterapi tunggal: Jenis terapi ini mencakup penelitian seperti LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6], dan ANVIL [7], yang ditandai dengan penggunaan obat imunoterapi tunggal sebagai terapi adjuvan (baru).
2. Kombinasi imunoterapi dan kemoterapi: Studi-studi tersebut meliputi KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11], dan IMpower030 [12]. Studi-studi ini mengkaji efek kombinasi imunoterapi dan kemoterapi pada periode perioperatif.
3. Kombinasi imunoterapi dengan mode perawatan lain: (1) Kombinasi dengan imunodrug lain: Misalnya, antigen terkait limfosit T sitotoksik 4 (CTLA-4) dikombinasikan dalam uji NEOSTAR [13], antibodi gen aktivasi limfosit 3 (LAG-3) dikombinasikan dalam uji NEO-Predict-Lung [14], dan imunoglobulin sel T dan struktur ITIM dikombinasikan dalam uji SKYSCRAPER 15 Studi seperti kombinasi antibodi TIGIT [15] telah meningkatkan efek antitumor melalui kombinasi obat imun. (2) Dikombinasikan dengan radioterapi: misalnya, duvaliumab yang dikombinasikan dengan radioterapi stereotaktik (SBRT) dirancang untuk meningkatkan efek terapeutik NSCLC awal [16]; (3) Kombinasi dengan obat antiangiogenik: Misalnya, studi EAST ENERGY [17] mengeksplorasi efek sinergis ramumab yang dikombinasikan dengan imunoterapi. Eksplorasi berbagai mode imunoterapi menunjukkan bahwa mekanisme aplikasi imunoterapi pada periode perioperatif masih belum sepenuhnya dipahami. Meskipun imunoterapi saja telah menunjukkan hasil positif dalam perawatan perioperatif, dengan menggabungkan kemoterapi, terapi radiasi, terapi antiangiogenik, dan inhibitor titik pemeriksaan imun lainnya seperti CTLA-4, LAG-3, dan TIGIT, para peneliti berharap dapat lebih meningkatkan efikasi imunoterapi.

Masih belum ada kesimpulan mengenai cara imunoterapi yang optimal untuk NSCLC dini yang dapat dioperasi, terutama apakah imunoterapi perioperatif dibandingkan dengan imunoterapi neoadjuvan saja, dan apakah imunoterapi adjuvan tambahan dapat membawa efek tambahan yang signifikan, masih kurangnya hasil uji coba perbandingan langsung.
Forde dkk. menggunakan analisis tertimbang skor kecenderungan eksploratori untuk mensimulasikan efek uji coba terkontrol acak, dan menyesuaikan demografi dasar dan karakteristik penyakit di antara berbagai populasi studi untuk mengurangi efek perancu dari faktor-faktor ini, sehingga hasil CheckMate 816 [1] dan CheckMate 77T [8] lebih sebanding. Waktu tindak lanjut median masing-masing adalah 29,5 bulan (CheckMate 816) dan 33,3 bulan (CheckMate 77T), sehingga menyediakan waktu tindak lanjut yang cukup untuk mengamati EFS dan ukuran efikasi penting lainnya.
Dalam analisis tertimbang, HR EFS adalah 0,61 (95% CI, 0,39 hingga 0,97), yang menunjukkan risiko kekambuhan atau kematian 39% lebih rendah pada kelompok kemoterapi kombinasi nabuliumab perioperatif (mode CheckMate 77T) dibandingkan dengan kelompok kemoterapi kombinasi nabuliumab neoadjuvan (CheckMate 816). Kelompok nebuliuzumab plus kemoterapi perioperatif menunjukkan manfaat yang sederhana pada semua pasien pada tahap awal, dan efeknya lebih jelas pada pasien dengan ekspresi PD-L1 tumor kurang dari 1% (pengurangan risiko kekambuhan atau kematian sebesar 49%). Selain itu, untuk pasien yang gagal mencapai pCR, kelompok kemoterapi kombinasi nabuliumab perioperatif menunjukkan manfaat EFS yang lebih besar (pengurangan risiko kekambuhan atau kematian sebesar 35%) dibandingkan kelompok kemoterapi kombinasi nabuliumab neoadjuvan. Hasil-hasil ini menunjukkan bahwa model imunoterapi perioperatif lebih bermanfaat daripada model imunoterapi neoadjuvan saja, terutama pada pasien dengan ekspresi PD-L1 rendah dan sisa-sisa tumor setelah perawatan awal.
Namun, beberapa perbandingan tidak langsung (seperti meta-analisis) menunjukkan tidak ada perbedaan signifikan dalam kelangsungan hidup antara imunoterapi neoadjuvan dan imunoterapi perioperatif [18]. Sebuah meta-analisis berdasarkan data pasien individual menemukan bahwa imunoterapi perioperatif dan imunoterapi neoadjuvan memiliki hasil yang serupa pada EFS pada subkelompok pCR dan non-PCR pada pasien dengan NSCLC stadium awal yang dapat dioperasi [19]. Selain itu, kontribusi fase imunoterapi adjuvan, terutama setelah pasien mencapai pCR, masih menjadi poin kontroversial di klinik.
Baru-baru ini, Komite Penasihat Obat Onkologi Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) membahas masalah ini, menekankan bahwa peran spesifik imunoterapi adjuvan masih belum jelas [20]. Dibahas bahwa: (1) Sulit untuk membedakan efek dari setiap tahap pengobatan: karena program perioperatif terdiri dari dua fase, neoadjuvan dan adjuvan, sulit untuk menentukan kontribusi masing-masing fase terhadap efek keseluruhan, sehingga sulit untuk menentukan fase mana yang lebih kritis, atau apakah kedua fase perlu dilakukan secara bersamaan; (2) Kemungkinan pengobatan berlebih: jika imunoterapi terlibat dalam kedua fase pengobatan, hal itu dapat menyebabkan pasien menerima pengobatan berlebih dan meningkatkan risiko efek samping; (3) Beban pengobatan yang meningkat: Pengobatan tambahan dalam fase pengobatan adjuvan dapat menyebabkan beban pengobatan yang lebih tinggi bagi pasien, terutama jika ada ketidakpastian tentang kontribusinya terhadap efikasi keseluruhan. Menanggapi perdebatan di atas, untuk menarik kesimpulan yang jelas, uji coba terkontrol acak yang dirancang lebih ketat diperlukan untuk verifikasi lebih lanjut di masa mendatang.