berita

Respons obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik (DRESS), juga dikenal sebagai sindrom hipersensitivitas akibat obat, adalah reaksi merugikan kulit yang dimediasi sel T yang parah yang ditandai dengan ruam, demam, keterlibatan organ dalam, dan gejala sistemik setelah penggunaan obat-obatan tertentu dalam jangka panjang.
DRESS terjadi pada sekitar 1 dari 1.000 hingga 1 dari 10.000 pasien yang menerima pengobatan, tergantung pada jenis obat pemicunya. Mayoritas kasus DRESS disebabkan oleh lima obat, dengan urutan kejadian menurun: alopurinol, vankomisin, lamotrigin, karbamazepin, dan trimetopridin-sulfametoksazol. Meskipun DRESS relatif jarang, kondisi ini menyebabkan hingga 23% reaksi obat pada kulit pada pasien rawat inap. Gejala prodromal DRESS (respons obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik) meliputi demam, malaise umum, sakit tenggorokan, kesulitan menelan, gatal, rasa terbakar pada kulit, atau kombinasi dari gejala-gejala tersebut. Setelah tahap ini, pasien sering mengalami ruam seperti campak yang dimulai di badan dan wajah dan secara bertahap menyebar, akhirnya menutupi lebih dari 50% kulit pada tubuh. Edema wajah merupakan salah satu ciri khas DRESS dan dapat memperburuk atau menyebabkan lipatan cuping telinga miring baru, yang membantu membedakan DRESS dari ruam obat mirip campak yang tidak rumit.

Pasien dengan DRESS dapat menunjukkan berbagai lesi, termasuk urtikaria, eksim, perubahan likenoid, dermatitis eksfoliatif, eritema, lesi berbentuk target, purpura, lepuh, pustula, atau kombinasi dari semuanya. Beberapa lesi kulit dapat muncul pada pasien yang sama secara bersamaan atau berubah seiring perkembangan penyakit. Pada pasien dengan kulit yang lebih gelap, eritema dini mungkin tidak terlihat, sehingga perlu diperiksa dengan cermat dalam kondisi pencahayaan yang baik. Pustula umum ditemukan di area wajah, leher, dan dada.

Dalam studi prospektif yang tervalidasi dari European Registry of Serious Cutaneous Adverse Reactions (RegiSCAR), 56% pasien DRESS mengalami peradangan dan erosi mukosa ringan, dengan 15% pasien mengalami peradangan mukosa yang melibatkan beberapa lokasi, paling sering orofaring. Dalam studi RegiSCAR, mayoritas pasien DRESS mengalami pembesaran kelenjar getah bening sistemik, dan pada beberapa pasien, pembesaran kelenjar getah bening bahkan mendahului gejala kulit. Ruam biasanya berlangsung lebih dari dua minggu dan memiliki masa pemulihan yang lebih lama, dengan deskuamasi superfisial sebagai ciri utamanya. Selain itu, meskipun sangat jarang, terdapat sejumlah kecil pasien DRESS yang mungkin tidak disertai ruam atau eosinofilia.

Lesi sistemik DRESS biasanya melibatkan sistem darah, hati, ginjal, paru-paru, dan jantung, tetapi hampir setiap sistem organ (termasuk sistem endokrin, gastrointestinal, neurologis, okular, dan rematik) dapat terlibat. Dalam studi RegiSCAR, 36 persen pasien memiliki setidaknya satu organ ekstrakutan yang terlibat, dan 56 persen memiliki dua atau lebih organ yang terlibat. Limfositosis atipikal merupakan kelainan hematologi yang paling umum dan paling awal, sedangkan eosinofilia biasanya terjadi pada stadium lanjut penyakit dan dapat menetap.
Setelah kulit, hati merupakan organ padat yang paling sering terkena. Peningkatan kadar enzim hati dapat terjadi sebelum ruam muncul, biasanya dengan tingkat yang lebih ringan, tetapi terkadang dapat mencapai 10 kali batas atas normal. Jenis cedera hati yang paling umum adalah kolestasis, diikuti oleh kolestasis campuran dan cedera hepatoseluler. Dalam kasus yang jarang terjadi, gagal hati akut dapat cukup parah sehingga memerlukan transplantasi hati. Pada kasus DRESS dengan disfungsi hati, golongan obat patogen yang paling umum adalah antibiotik. Sebuah tinjauan sistematis menganalisis 71 pasien (67 dewasa dan 4 anak-anak) dengan gejala sisa ginjal terkait DRES. Meskipun sebagian besar pasien mengalami kerusakan hati bersamaan, 1 dari 5 pasien hanya menunjukkan keterlibatan ginjal yang terisolasi. Antibiotik merupakan obat yang paling umum dikaitkan dengan kerusakan ginjal pada pasien DRESS, dengan vankomisin menyebabkan 13 persen kerusakan ginjal, diikuti oleh alopurinol dan antikonvulsan. Cedera ginjal akut ditandai dengan peningkatan kadar kreatinin serum atau penurunan laju filtrasi glomerulus, dan beberapa kasus disertai proteinuria, oliguria, hematuria, atau ketiganya. Selain itu, mungkin hanya ada hematuria atau proteinuria terisolasi, atau bahkan tidak ada urin. 30% pasien yang terkena (21/71) menerima terapi penggantian ginjal, dan sementara banyak pasien mendapatkan kembali fungsi ginjal, tidak jelas apakah ada gejala sisa jangka panjang. Keterlibatan paru-paru, ditandai dengan sesak napas, batuk kering, atau keduanya, dilaporkan pada 32% pasien DRESS. Kelainan paru yang paling umum dalam pemeriksaan pencitraan termasuk infiltrasi interstisial, sindrom gangguan pernapasan akut dan efusi pleura. Komplikasi termasuk pneumonia interstisial akut, pneumonia interstisial limfositik, dan pleuritis. Karena DRESS paru sering salah didiagnosis sebagai pneumonia, diagnosis memerlukan tingkat kewaspadaan yang tinggi. Hampir semua kasus dengan keterlibatan paru-paru disertai dengan disfungsi organ padat lainnya. Dalam tinjauan sistematis lain, hingga 21% pasien DRESS mengalami miokarditis. Miokarditis dapat tertunda selama berbulan-bulan setelah gejala DRESS lainnya mereda, atau bahkan menetap. Jenisnya berkisar dari miokarditis eosinofilik akut (remisi dengan pengobatan imunosupresif jangka pendek) hingga miokarditis eosinofilik nekrotikans akut (mortalitas lebih dari 50% dan median kelangsungan hidup hanya 3 hingga 4 hari). Pasien dengan miokarditis sering datang dengan dispnea, nyeri dada, takikardia, dan hipotensi, disertai peningkatan kadar enzim miokard, perubahan elektrokardiogram, dan kelainan ekokardiografi (seperti efusi perikardial, disfungsi sistolik, hipertrofi septum ventrikel, dan gagal biventrikular). Pencitraan resonansi magnetik jantung dapat mengungkapkan lesi endometrium, tetapi diagnosis pasti biasanya memerlukan biopsi endometrium. Keterlibatan paru-paru dan miokardium lebih jarang terjadi pada DRESS, dan minosiklin merupakan salah satu agen pemicu yang paling umum.

Sistem penilaian RegiSCAR Eropa telah divalidasi dan digunakan secara luas untuk diagnosis DRESS (Tabel 2). Sistem penilaian ini didasarkan pada tujuh karakteristik: suhu inti tubuh di atas 38,5°C; Pembesaran kelenjar getah bening di setidaknya dua lokasi; Eosinofilia; Limfositosis atipikal; Ruam (menutupi lebih dari 50% permukaan tubuh, manifestasi morfologis yang khas, atau temuan histologis yang konsisten dengan hipersensitivitas obat); Keterlibatan organ ekstrakutan; dan remisi yang berkepanjangan (lebih dari 15 hari).
Skor berkisar antara -4 hingga 9, dan kepastian diagnostik dapat dibagi menjadi empat tingkat: skor di bawah 2 menunjukkan tidak ada penyakit, 2 hingga 3 menunjukkan kemungkinan penyakit, 4 hingga 5 menunjukkan kemungkinan penyakit, dan lebih dari 5 menunjukkan diagnosis DRESS. Skor RegiSCAR sangat berguna untuk validasi retrospektif kasus potensial karena pasien mungkin belum sepenuhnya memenuhi semua kriteria diagnostik di awal penyakit atau belum menerima penilaian lengkap yang terkait dengan skor tersebut.

DRESS perlu dibedakan dari reaksi merugikan kulit serius lainnya, termasuk SJS dan gangguan terkait, nekrolisis epidermal toksik (TEN), dan impetigo pengelupasan umum akut (AGEP) (Gambar 1B). Masa inkubasi untuk DRESS biasanya lebih lama daripada reaksi merugikan kulit serius lainnya. SJS dan TEN berkembang dengan cepat dan biasanya sembuh sendiri dalam 3 hingga 4 minggu, sementara gejala DRESS cenderung lebih persisten. Meskipun keterlibatan mukosa pada pasien DRESS mungkin perlu dibedakan dari SJS atau TEN, lesi mukosa oral pada DRESS biasanya ringan dan lebih sedikit perdarahan. Edema kulit yang ditandai karakteristik DRESS dapat menyebabkan lepuh sekunder katatonik dan erosi, sementara SJS dan TEN ditandai dengan pengelupasan epidermis lapisan penuh dengan ketegangan lateral, sering menunjukkan tanda Nikolsky positif. Sebaliknya, AGEP biasanya muncul beberapa jam hingga beberapa hari setelah terpapar obat dan sembuh dengan cepat dalam 1 hingga 2 minggu. Ruam pada AGEP berbentuk melengkung dan terdiri dari pustula umum yang tidak terbatas pada folikel rambut, yang agak berbeda dengan karakteristik DRESS.
Sebuah studi prospektif menunjukkan bahwa 6,8% pasien DRESS memiliki ciri-ciri SSJ, TEN, atau AGEP, dengan 2,5% di antaranya dianggap memiliki reaksi merugikan kulit berat yang tumpang tindih. Penggunaan kriteria validasi RegiSCAR membantu mengidentifikasi kondisi-kondisi ini secara akurat.
Selain itu, ruam obat yang umum terjadi akibat campak biasanya muncul dalam 1 hingga 2 minggu setelah terpapar obat (paparan ulang lebih cepat), tetapi tidak seperti DRESS, ruam ini biasanya tidak disertai peningkatan transaminase, peningkatan eosinofilia, atau waktu pemulihan gejala yang lebih lama. DRESS juga perlu dibedakan dari area penyakit lain, termasuk limfohistiositosis hemofagosit, limfoma sel T imunoblastik vaskular, dan penyakit graft-versus-host akut.

Konsensus atau pedoman ahli mengenai pengobatan DRESS belum dikembangkan; Rekomendasi pengobatan yang ada didasarkan pada data observasi dan pendapat ahli. Studi perbandingan untuk memandu pengobatan juga masih kurang, sehingga pendekatan pengobatannya tidak seragam.
Pengobatan obat penyebab penyakit yang jelas
Langkah pertama dan terpenting dalam DRESS adalah mengidentifikasi dan menghentikan obat penyebab yang paling mungkin. Pembuatan bagan obat yang terperinci untuk pasien dapat membantu proses ini. Dengan bagan obat, dokter dapat mendokumentasikan secara sistematis semua obat penyebab penyakit dan menganalisis hubungan temporal antara paparan obat dengan ruam, eosinofilia, dan keterlibatan organ. Dengan menggunakan informasi ini, dokter dapat menyaring obat yang paling mungkin memicu DRESS dan menghentikan penggunaan obat tersebut tepat waktu. Selain itu, dokter juga dapat merujuk pada algoritma yang digunakan untuk menentukan kausalitas obat untuk reaksi merugikan kulit serius lainnya.

Obat – glukokortikoid
Glukokortikoid sistemik merupakan cara utama untuk menginduksi remisi DRESS dan mengobati kekambuhan. Meskipun dosis awal konvensional adalah 0,5 hingga 1 mg/hari/kg per hari (diukur dalam setara prednison), uji klinis yang mengevaluasi efikasi kortikosteroid untuk DRESS masih kurang, serta studi tentang berbagai dosis dan rejimen pengobatan. Dosis glukokortikoid tidak boleh dikurangi secara sembarangan hingga terlihat perbaikan klinis yang nyata, seperti berkurangnya ruam, penurunan eosinofil, dan pemulihan fungsi organ. Untuk mengurangi risiko kekambuhan, dianjurkan untuk mengurangi dosis glukokortikoid secara bertahap selama 6 hingga 12 minggu. Jika dosis standar tidak berhasil, maka terapi glukokortikoid "kejut", 250 mg per hari (atau setara) selama 3 hari, dapat dipertimbangkan, diikuti dengan pengurangan dosis secara bertahap.
Untuk pasien dengan DRESS ringan, kortikosteroid topikal yang sangat efektif dapat menjadi pilihan pengobatan yang efektif. Sebagai contoh, Uhara dkk. melaporkan bahwa 10 pasien DRESS berhasil pulih tanpa glukokortikoid sistemik. Namun, karena belum jelas pasien mana yang dapat menghindari pengobatan sistemik dengan aman, penggunaan terapi topikal secara luas tidak direkomendasikan sebagai alternatif.

Hindari terapi glukokortikoid dan terapi target
Untuk pasien DRESS, terutama mereka yang berisiko tinggi mengalami komplikasi (seperti infeksi) akibat penggunaan kortikosteroid dosis tinggi, terapi penghindaran kortikosteroid dapat dipertimbangkan. Meskipun terdapat laporan bahwa imunoglobulin intravena (IVIG) mungkin efektif dalam beberapa kasus, sebuah studi terbuka menunjukkan bahwa terapi ini memiliki risiko efek samping yang tinggi, terutama tromboemboli, yang menyebabkan banyak pasien akhirnya beralih ke terapi glukokortikoid sistemik. Potensi efikasi IVIG mungkin terkait dengan efek pembersihan antibodinya, yang membantu menghambat infeksi virus atau reaktivasi virus. Namun, karena dosis IVIG yang tinggi, terapi ini mungkin tidak cocok untuk pasien dengan gagal jantung kongestif, gagal ginjal, atau gagal hati.
Pilihan pengobatan lain meliputi mikofenolat, siklosporin, dan siklofosfamid. Dengan menghambat aktivasi sel T, siklosporin menghambat transkripsi gen sitokin seperti interleukin-5, sehingga mengurangi rekrutmen eosinofilik dan aktivasi sel T spesifik obat. Sebuah studi yang melibatkan lima pasien yang diobati dengan siklosporin dan 21 pasien yang diobati dengan glukokortikoid sistemik menunjukkan bahwa penggunaan siklosporin dikaitkan dengan tingkat progresi penyakit yang lebih rendah, perbaikan hasil klinis dan laboratorium, serta masa rawat inap yang lebih singkat. Namun, siklosporin saat ini tidak dianggap sebagai pengobatan lini pertama untuk DRESS. Azatioprin dan mikofenolat terutama digunakan untuk terapi pemeliharaan, bukan terapi induksi.
Antibodi monoklonal telah digunakan untuk mengobati DRESS. Obat-obatan ini meliputi Mepolizumab, Ralizumab, dan benazumab yang memblokir interleukin-5 dan aksis reseptornya, inhibitor Janus kinase (seperti tofacitinib), dan antibodi monoklonal anti-CD20 (seperti rituximab). Di antara terapi-terapi ini, obat anti-interleukin-5 dianggap sebagai terapi induksi yang lebih mudah diakses, efektif, dan aman. Mekanisme efikasinya mungkin terkait dengan peningkatan dini kadar interleukin-5 pada DRESS, yang biasanya diinduksi oleh sel T spesifik obat. Interleukin-5 merupakan regulator utama eosinofil dan bertanggung jawab atas pertumbuhan, diferensiasi, rekrutmen, aktivasi, dan kelangsungan hidupnya. Obat anti-interleukin-5 umumnya digunakan untuk mengobati pasien yang masih mengalami eosinofilia atau disfungsi organ setelah penggunaan glukokortikoid sistemik.

Durasi pengobatan
Penanganan DRESS perlu sangat personal dan disesuaikan secara dinamis berdasarkan perkembangan penyakit dan respons pengobatan. Pasien DRESS biasanya memerlukan rawat inap, dan sekitar seperempatnya memerlukan perawatan intensif. Selama rawat inap, gejala pasien dievaluasi setiap hari, pemeriksaan fisik komprehensif dilakukan, dan indikator laboratorium dipantau secara berkala untuk menilai keterlibatan organ dan perubahan eosinofil.
Setelah pulang, evaluasi lanjutan mingguan tetap diperlukan untuk memantau perubahan kondisi dan menyesuaikan rencana perawatan tepat waktu. Kekambuhan dapat terjadi secara spontan selama penurunan dosis glukokortikoid atau setelah remisi, dan dapat muncul sebagai gejala tunggal atau lesi organ lokal, sehingga pasien perlu dipantau secara komprehensif dan jangka panjang.