berita

Saat ini, penyakit hati berlemak nonalkohol (NAFLD) telah menjadi penyebab utama penyakit hati kronis di Tiongkok dan bahkan di dunia. Spektrum penyakit ini meliputi steatohepatitis hati sederhana, steatohepatitis nonalkohol (NASH), serta sirosis dan kanker hati terkait. NASH ditandai dengan akumulasi lemak berlebih pada hepatosit dan kerusakan serta peradangan seluler yang diinduksi, dengan atau tanpa fibrosis hati. Tingkat keparahan fibrosis hati pada pasien NASH berkaitan erat dengan prognosis hati yang buruk (sirosis dan komplikasinya serta karsinoma hepatoseluler), kejadian kardiovaskular, keganasan ekstrahepatik, dan kematian karena sebab apa pun. NASH dapat berdampak buruk pada kualitas hidup pasien; namun, belum ada obat atau terapi yang disetujui untuk mengobati NASH.

Sebuah studi terkini (ENLIVEN) yang diterbitkan dalam New England Journal of Medicine (NEJM) menunjukkan bahwa pegozafermin memperbaiki fibrosis hati dan peradangan hati pada pasien NASH non-sirosis yang dikonfirmasi melalui biopsi.

Uji klinis Fase 2b multisenter, acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo, yang dilakukan oleh Profesor Rohit Loomba dan tim klinisnya di Fakultas Kedokteran Universitas California, San Diego, melibatkan 222 pasien dengan NASH stadium F2-3 yang terkonfirmasi biopsi antara 28 September 2021 dan 15 Agustus 2022. Mereka secara acak ditugaskan untuk menerima pegozafermin (injeksi subkutan, 15 mg atau 30 mg sekali seminggu, atau 44 mg sekali setiap 2 minggu) atau plasebo (sekali seminggu atau sekali setiap 2 minggu). Titik akhir primer meliputi perbaikan fibrosis stadium 1 ≥ dan tidak ada progresi NASH. NASH sembuh tanpa progresi fibrosis. Studi ini juga melakukan penilaian keamanan.

Setelah 24 minggu pengobatan, proporsi pasien dengan perbaikan fibrosis ≥ stadium 1 dan tanpa perburukan NASH, serta proporsi pasien dengan regresi NASH dan tanpa perburukan fibrosis, secara signifikan lebih tinggi pada ketiga kelompok dosis Pegozafermin dibandingkan kelompok plasebo. Perbedaan yang lebih signifikan terjadi pada pasien yang diobati dengan dosis 44 mg sekali setiap dua minggu atau 30 mg sekali setiap minggu. Dalam hal keamanan, pegozafermin serupa dengan plasebo. Efek samping yang paling umum terkait dengan pengobatan pegozafermin adalah mual, diare, dan eritema pada tempat suntikan. Dalam uji coba fase 2b ini, hasil awal menunjukkan bahwa pengobatan dengan pegozafermin memperbaiki fibrosis hati.

Pegozafermin, yang digunakan dalam penelitian ini, merupakan analog glikolasi kerja panjang dari faktor pertumbuhan fibroblas manusia 21 (FGF21). FGF21 merupakan hormon metabolik endogen yang disekresikan oleh hati dan berperan dalam mengatur metabolisme lipid dan glukosa. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa FGF21 memiliki efek terapeutik pada pasien NASH dengan meningkatkan sensitivitas insulin hati, merangsang oksidasi asam lemak, dan menghambat lipogenesis. Namun, waktu paruh FGF21 alami yang pendek (sekitar 2 jam) membatasi penggunaannya dalam pengobatan klinis NASH. Pegozafermin memanfaatkan teknologi pegilasi glikosilasi untuk memperpanjang waktu paruh FGF21 alami dan mengoptimalkan aktivitas biologisnya.

Selain hasil positif dalam uji klinis Fase 2b ini, studi terkini lain yang diterbitkan dalam Nature Medicine (ENTRIGUE) menunjukkan bahwa pegozafermin juga secara signifikan mengurangi trigliserida, kolesterol non-HDL, apolipoprotein B, dan steatosis hati pada pasien dengan hipertrigliseridemia berat, yang dapat berdampak positif dalam mengurangi risiko kejadian kardiovaskular pada pasien dengan NASH.

Studi-studi ini menunjukkan bahwa pegozafermin, sebagai hormon metabolik endogen, dapat memberikan berbagai manfaat metabolik bagi pasien NASH, terutama karena NASH dapat disebut sebagai penyakit hati berlemak yang berhubungan dengan metabolik di masa mendatang. Hasil-hasil ini menjadikannya obat potensial yang sangat penting untuk pengobatan NASH. Di saat yang sama, hasil studi yang positif ini akan mendukung pegozafermin untuk memasuki uji klinis fase 3.

Meskipun pengobatan pegozafermin 44 mg dua mingguan atau 30 mg mingguan mencapai titik akhir histologis primer uji coba, durasi pengobatan dalam studi ini hanya 24 minggu, dan tingkat kepatuhan pada kelompok plasebo hanya 7%, yang secara signifikan lebih rendah daripada hasil studi klinis sebelumnya yang berlangsung selama 48 minggu. Apakah perbedaan dan keamanannya sama? Mengingat heterogenitas NASH, uji klinis internasional yang lebih besar, multi-pusat, dan berskala internasional diperlukan di masa mendatang untuk mencakup populasi pasien yang lebih besar dan memperpanjang durasi pengobatan guna mengevaluasi efikasi dan keamanan obat dengan lebih baik.